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疾病与药物研究

中科院遗传所刘佳佳揭示大脑兴奋性神经元中SNX6的生理功能

2017年04月27日 浏览量: 评论(0) 来源:和元上海 作者:和元上海 责任编辑:admin
摘要:近日,国际知名期刊《eLife》杂志在线发表了中国科学院遗传与发育生物学研究所刘佳佳课题组和南京大学动物模式所石云教授课题组的合作文章,题为“Ablation of SNX6 leads to defects in synaptic function of CA1 pyramidal neurons and spatial memory”。文中使用的腺相关病毒(pAOV-CaMKIIa-EGFP-2A-Cre、pAOV-CaMKIIa-EGFP-2A-3FLAG)由和元上海(Obio Technology,Shanghai)包装提供。
近日,国际知名期刊《eLife》杂志在线发表了中国科学院遗传与发育生物学研究所刘佳佳课题组和南京大学动物模式所石云教授课题组的合作文章,题为“Ablation of SNX6 leads to defects in synaptic function of CA1 pyramidal neurons and spatial memory”。文中使用的腺相关病毒(pAOV-CaMKIIa-EGFP-2A-Cre、pAOV-CaMKIIa-EGFP-2A-3FLAG)由和元上海(Obio Technology,Shanghai)包装提供。
 
在我们的大脑中,神经元是神经系统构架的基本单元。神经元具有很多突起,包括树突(Dendrite)和轴突(Axon),神经元正是通过树突上的树突棘(Spine)和另外一个细胞的轴突形成突触联系进行信息的传递(下图)。
 
 
神经元树突结构以及突触连接
 
这样一个复杂的系统需要大量蛋白来稳定树突结构,以保证细胞间正常的信息传递。但是,我们知道,这些蛋白是在胞体(Soma)合成的,要在树突终端行使作用就需要分子马达了,这种马达能够将蛋白运输到目的地,类似于货运车辆的作用。
 
 
研究表明,上述有运输能力的蛋白叫做动力蛋白激活蛋白(dynein-dynactin),它通过与适应蛋白(adaptor)互相作用,保证运输的正确抵达,SNX6正是adaptor蛋白的一种。从这些信息中,我们不难看出SNX6这类蛋白的重要性,那么这种蛋白对树突的稳定性、突触联系的作用是什么?目前并不清楚,但是又十分重要。
 
现在,我们对这一问题有了新的理解,中科院遗传所的刘佳佳团队及南京大学石云团队近期在eLife杂志发表了他们的最新研究[1],利用SNX6敲除鼠,系统地研究了SNX6对于树突的稳定性和突触传递强弱的影响。
 
文章结果:
 
1. 作者首先利用Nestin-Cre构建了中枢神经系统特异性SNX6基因敲除的小鼠,结果发现敲除鼠的脑体积和结构没有明显变化(图1)。
 
 
图1 中枢神经系统SNX6敲除不改变脑结构
 
通过检测小鼠的行为,作者发现其空间学习和记忆的能力发生了损伤(图2),这说明SNX6蛋白对于空间学习记忆能力很重要。
 
 
图2 中枢神经系统SNX6蛋白敲除引起海马依赖的空间学习记忆能力损伤
 
2. SNX6缺失引起CA1锥体细胞远端树突棘密度的下降
 
由于SNX6与突触结合的功能密切相关,接下来作者检测了SNX6敲除鼠树突棘的形态。结果发现,CA1锥体细胞远端树突棘的密度明显下降(图3),且兴奋性突触的数目也明显下降(图4)。
 
 
图3 SNX6缺失引起CA1锥体细胞远端树突棘密度的下降
 
 
图4 SNX6缺失引起CA1锥体细胞兴奋性突触联系数目下降
 
过去已知,SNX6能够与Homer1b/c相互作用,Homer1b/c是一种突触后脚手架蛋白,其对于突触后致密带蛋白的分布很重要,也影响着树突棘的形状。作者也对此作用进行了研究,发现SNX6确实与Homer1b/c互相作用,两种蛋白能够在细胞内体(Endosome)共定位(图5)。而敲除SNX6则会引起Homer1b/c在远端树突的分布下降(图6)。
 
 
图5 SNX6与Homer1b/c在细胞内共定位
 
 
图6 敲除SNX6则会引起Homer1b/c在远端树突的分布下降
 
SNX6通过哪些机制调节Homer1b/c的分布的呢?通过实验,作者发现Homer1b/c从树突主干到树突棘的转移不依赖于SNX6(图7),敲除SNX6并不影响Homer1b/c的转移。
 
 
图7 Homer1b/c向树突棘的转移不依赖于SNX6
 
通过上述实验,作者得知了敲除SNX6会影响Homer1b/c,那么这种影响会不会对突触传递产生损害?接下来,借助电生理与AAV-EGFP-2A-Cre手段,研究SNX6对突触传递的影响。结果发现,SNX6的缺失会损伤AMPA受体介导的突触传递,且降低了表面AMPA受体的数目(图8)。
 
 
图8 SNX6敲除引起表面AMPA受体减少、突触传递强度减弱
 
文章总结:
 
刘佳佳教授的研究借助SNX6敲除鼠、电生理技术、AAV病毒应用研究了SNX6在中枢神经系统兴奋性神经元中的作用。
 
参考文献:
 
[1] Niu Y, Dai Z, Liu W, Zhang C, Yang Y, Guo Z, et al. Ablation of SNX6 leads to defects in synaptic function of CA1 pyramidal neurons and spatial
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