RSS订阅

实验动物

您现在的位置:首页>研究进展>实验动物

姚永刚课题组解析树鼩抗病毒天然免疫通路基因特异性和HCV病毒感染模型受限的遗传机制

2020年09月18日 浏览量: 评论(0) 来源:疾病机理遗传学与进化医学 作者: 责任编辑:admin
摘要:树鼩中RIG-I基因缺失,是否对于抗病毒天然免疫通路中的其他基因也有影响,是一个尚未回答的有趣的科学问题。本文将对这个问题做出解答。

树鼩是灵长类动物的近亲,作为实验动物具有很好的应用价值,日渐受到重视。前期我们利用新一代测序技术,完善和更新了树鼩基因组(KIZ version 1, Nat Commun 2013; KIZ version 2, Zool Res 2019: www.treeshrewdb.org),利用新版基因组,可以更好获取对树鼩的遗传特性认识,解释其用于人类疾病动物模型,尤其是病毒感染模型创建的遗传基础。如我们针对树鼩基因组中重要的抗病毒天然免疫基因RIG-I缺失这一现象开展的研究表明,树鼩MDA5(tMDA5)能够替代缺失的RIG-I功能,识别RIG-I特异性识别的病毒,结合与RIG-I相互作用的蛋白STING(又称为MITA/ERIS/MPYS),诱导干扰素β的产生。tMDA5获得更强大的抗病毒功能,可能源于其受到正选择作用。该研究从树鼩RIG-I基因缺失出发,结合系统的功能实验,很好地展现了哺乳动物抗病毒天然免疫的适应性和功能多样性(PNAS 2016)。树鼩中RIG-I基因缺失,是否对于抗病毒天然免疫通路中的其他基因也有影响,是一个尚未回答的有趣的科学问题。


近期,姚永刚研究员领导的团队发现位于内质网的接头蛋白STING,在树鼩细胞中存在两种不同的转录本。STING可以动态监控细胞内DNA以及环二核苷酸(cyclic dinucleotides, CDNs)的异常存在,从而发挥承上启下的抗微生物感染的枢纽功能。与全长的树鼩STING基因(tSTING-FL)相比,短的树鼩STING转录本(tSTING-mini)缺失羧基C末端结构域(CTD)。tSTING这两种转录本在RNA病毒和DNA病毒诱导下,存在迥异的抗病毒功能,tSTING-FL保持了其原始的功能,可以更明显地激活DNA病毒诱发的天然免疫信号通路,发挥抗DNA病毒作用。与tSTING-FL不同,在细胞静息状态下,tSTING-mini就与tMDA5/tLGP2、tIRF3存在相互作用,在RNA病毒感染后,tMDA5/tLGP2介导的信号通路得以更快速启动。同时,这条信号通路在tLGP2协助下,可以更强烈地激活I型干扰素的表达。另外,由于tSTING-mini在静息状态下就与tIRF3相互作用,在RNA病毒感染时,可快速磷酸化IRF3,并导致其入核。这些改变,促使tSTING-mini展示出了更快更强的抗RNA病毒的能力。在完成一系列快速高效的抗RNA病毒反应后,tSTING-mini可被细胞核中的E3泛素连接酶复合体tDTX3L-tPRAP9降解,从而避免免疫过激。该研究揭示了树鼩天然免疫信号通路基因STING在调节抗DNA病毒和RNA病毒功能中的重要性,拓展了我们对抗病毒信号通路的分子机制的认识。该研究结果以“An Alternative Splicing of Tupaia STING Modulated Anti-RNA Virus Responses by Targeting MDA5-LGP2 and IRF3”为题发表在Journal of Immunology(2020, 204: 3191 - 3204)。姚永刚课题组的许凌博士是该论文的第一作者,姚永刚研究员为通讯作者。


在另一项研究中,我们关注在丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)感染过程中,影响感染高度种属特异性的线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)基因。该基因和RIG-I / STING等位于同一通路。树鼩可感染HCV,但整体上HCV感染率低,极少形成持续性感染,其原因尚未明确。在人肝细胞中,HCV感染后,其编码的丝氨酸蛋白激酶NS3/4A会在第508位氨基酸位置上切割人MAVS蛋白(hMAVS),从而逃逸MAVS介导的宿主抗病毒的先天免疫应答反应,实现病毒增殖。我们前期研究发现,树鼩MAVS(tMAVS)在结构和功能方面和人MAVS具有一定的保守性(Dev Comp Immunol 2015)。HCV感染树鼩原代肝细胞后,病毒可以复制。HCV NS3/4A可与tMAVS共定位,并识别其第508位保守的半胱氨酸,进而切割tMAVS。tMAVS蛋白的第506位氨基酸残基是谷氨酸,虽然不是hMAVS中的缬氨酸,但仍可支持NS3/4A切割tMAVS。NS3/4A对tMAVS切割后,可抑制下游IRF3介导的干扰素β的产生,但不影响NF-κB信号通路的激活状态。该发现从病毒逃避宿主天然免疫的角度,揭示了树鼩易感HCV却难以形成持续性感染的原因。研究结果于9月9号以“Tupaia MAVS is a dual target during HCV infection for innate immune evasion and viral replication via NF-κB”为题,发表在Journal of Immunology。姚永刚课题组的许凌博士和余丹丹为该论文的共同第一作者,姚永刚研究员为通讯作者。


上述研究工作得到钟劲研究员、陈新文研究员和郑永唐研究员的大力支持,得到NSFC-云南联合基金项目、NSFC青年基金项目、中科院和云南省项目的资助。
  

论文链接:
1.https://www.jimmunol.org/content/early/2020/05/05/jimmunol.1901320
2.https://www.jimmunol.org/content/early/2020/09/08/jimmunol.2000376

微信图片_20200918130202.jpg

图1. 树鼩抗病毒天然免疫通路基因的特异性。

  A. 树鼩STING的不同转录本参与RNA病毒介导的抗病毒分子机制。

  B. 树鼩MAVS在HCV感染过程中的信号传导中发挥双重角色作用。

相关文章
  • 没有相关内容!
点击这里给我发消息 点击这里给我发消息 点击这里给我发消息