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疾病与药物研究

复旦大学朱焕章团队EMBO Reports发文:新的HIV潜伏感染关键基因

2020年09月25日 浏览量: 评论(0) 来源:生物通 作者: 责任编辑:admin
摘要:朱焕章教授团队在国际著名杂志 EMBO Reports 上在线发表了题为 “PEBP1 suppresses HIV transcription and induces latency by inactivating MAPK/NF-κB signaling” (PEBP1 通过失活 MAPK/NF-κB 信号抑制 HIV 复制和诱导潜伏) 的研究论文,报道了新鉴定出的 HIV-1 潜伏重要基因 PEBP1(或称 RKIP) ,揭示了 PEBP1 做为在 NF-κB 信号通路上游的负调控蛋白在 HIV 潜伏的建立和维持中起着关键作用,证实了绿茶提取物 EGCG 通过诱导 PEBP1 而抑制 HIV-1 的感染和复制,为 HIV 潜伏感染与复制的机制提供了新的认识,并为艾滋病功能性治愈提供了潜在的药物干预靶点。

艾滋病是由人类免疫缺陷病毒(HIV) 感染引起的一种严重危害人们生命健康的传染性疾病。目前,艾滋病临床治疗方法主要是抗逆转录病毒疗法,虽然,该疗法可以最大限度地抑制患者体内病毒复制,使血浆病毒载量降低至现有常规检测方法测不出的水平,然而,一旦停止药物治疗, 病毒载量又会反弹到治疗前水平。艾滋病不能被治愈的一个重要原因是由于 HIV 潜伏感染细胞构成的潜伏病毒储藏库的长期存在,而 HIV-1 潜伏细胞是如何形成及维持的分子机制迄今仍未阐明。


近日,朱焕章教授团队在国际著名杂志 EMBO Reports 上在线发表了题为 “PEBP1 suppresses HIV transcription and induces latency by inactivating MAPK/NF-κB signaling” (PEBP1 通过失活 MAPK/NF-κB 信号抑制 HIV 复制和诱导潜伏) 的研究论文,报道了新鉴定出的 HIV-1 潜伏重要基因 PEBP1(或称 RKIP) ,揭示了 PEBP1 做为在 NF-κB 信号通路上游的负调控蛋白在 HIV 潜伏的建立和维持中起着关键作用,证实了绿茶提取物 EGCG 通过诱导 PEBP1 而抑制 HIV-1 的感染和复制,为 HIV 潜伏感染与复制的机制提供了新的认识,并为艾滋病功能性治愈提供了潜在的药物干预靶点。


在该工作中,研究者首先利用 CRISPR-Cas9 大规模基因敲除技术,在 HIV-1 潜伏感染的细胞系中筛选到了 HIV-1 潜伏相关的重要基因 PEBP1(或称 RKIP),并在多个 HIV-1 潜伏感染细胞系和原代 CD4+T 淋巴细胞潜伏模型得到证实;研究发现 PEBP1 高表达可与 MAPK 和 IKK 信号通路的关键蛋白 Raf1、IKK 存在相互作用;而 PEBP1 基因敲除后,并不影响 Raf1 下游 ERK1/2、MEK1/2 和 RSK 以及 IKK 信号通路中 IKKβ、IKBɑ的总蛋白水平,但将显著增加上述蛋白的磷酸化水平,引起 MAPK 和 IKK 信号通路的激活,促使 NF-κB 亚基 p65 蛋白进入细胞核增多并结合到 HIV-1 LTR,从而导致潜伏 HIV-1 再激活。研究者发现绿茶提取物 EGCG 可以在原代 CD4+T 淋巴细胞中诱导 PEBP1 高表达,并能抑制 HIV-1 复制,并在 EGCG 处理的经抗逆转录病毒治疗的 HIV-1 患者 CD4+T 淋巴细胞中,同样能够诱导 PEBP1 表达,阻滞 NF-κB 亚基 p65 入核,进而抑制潜伏病毒激活。另外,研究者也发现 IFN-β可以诱导 PEBP1 表达。上述结果提示,当 HIV-1 感染细胞后,人体固有的先天免疫会通过分泌 IFN-β,来提高 PEBP1 的表达水平,从而抑制 HIV-1 的感染复制,并诱导 HIV-1 潜伏。


近几年来,朱焕章团队以 HIV 潜伏分子机制及其干预技术为主要研究方向,先后发现组蛋白甲基化转移酶 GLP 以及 miRNAs(miR-196b and miR-1290) 在 HIV 潜伏的维持中起重要作用(Virology,2013,440,182-189;Virology, 2015;486:228-38)。2013 年在国际上首次提出并证实基因编辑靶向切除 HIV 前病毒的 “斩草除根” 治疗策略的可行性(Nucleic Acids Res., 2013;41:7771-82),并获得基因编辑治疗疾病的首个中国发明专利;成功实现诱导型锌指核酸酶(ZFN)靶向切除近 9.8 kb HIV 前病毒(Molecular Therapy-Nucleic Acids,2018,12,67-74)。在国际上较早利用基因编辑技术三大技术,先后获得能靶向永久沉默或干预 HIV 潜伏的 ZFP、TALE、dCas9 基因治疗载体系统(Molecular Therapy. 2016,24:508-21 ;Molecular Therapy-Nucleic Acids. 2017,17:233-42; Gene Ther. 2014, 21:490-95;AIDS Res Hum Retroviruses,2015,98-106)。


复旦大学生命科学学院博士杨辛毅(现为生命科学学院博士后)为论文第一作者,朱焕章教授为通讯作者。相关研究得到了国家传染病重大专项课题、 国家自然基金 NSFC-NIH 合作课题和国家自然基金面上课题资助。


原文标题:PEBP1 suppresses HIV transcription and induces latency by inactivating MAPK/NF-κB signaling


https://www.embopress.org/doi/10.15252/embr.201949305

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