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姚永刚课题组阐明树鼩OASL1基因的免疫反应调控功能

2020年11月18日 浏览量: 评论(0) 来源:疾病机理遗传学与进化医学学科组 作者: 责任编辑:admin
摘要:姚永刚课题组集中对树鼩的干扰素刺激基因(interferon stimulated genes,ISGs),2’,5’-寡聚腺苷酸合成酶家族(2’,5’-Oligoadenylate synthetase,OAS)进行了研究。该研究揭示了树鼩干扰素刺激基因OASL1在调节RNA病毒复制中的重要性,拓展了OASL的免疫反应调控功能的认识。

树鼩可用于病毒感染模型建立,如丙型肝炎病毒、新冠病毒感染(Zoological Research,2020)等,潜力巨大。树鼩全基因组的解析(KIZ version 1, Nature Communications,2013; KIZ version 2, Zoological Research, 2019),一方面确定了树鼩是灵长类动物的近亲,另一方面也解释了其用于人类疾病动物模型创建,尤其是病毒感染模型创建的遗传基础。我们的研究发现,树鼩基因组中天然缺失了重要的抗病毒天然免疫基因RIG-I(PNAS 2016);位于天然免疫上游的接头蛋白STING在树鼩细胞中存在两种不同大小的异构体,分别调节抗DNA病毒和抗RNA病毒反应(The Journal of Immunology,2020a);位于线粒体的接头蛋白MAVS可被丙型肝炎病毒编码的丝氨酸蛋白激酶NS3/4A切割,进而抑制下游IRF3介导的干扰素β的产生,但不影响NF-κB信号通路的激活状态,这可能是树鼩易感丙型肝炎病毒,却难以形成持续性感染的原因(The Journal of Immunology,2020b)。我们的这些研究很好地展现了树鼩抗病毒天然免疫的适应性和功能多样性。


近期,姚永刚课题组集中对树鼩的干扰素刺激基因(interferon stimulated genes,ISGs),2’,5’-寡聚腺苷酸合成酶家族(2’,5’-Oligoadenylate synthetase,OAS)进行了研究。该基因家族是干扰素诱导产生的一类具有抗病毒效应的ISGs,作为胞内的模式识别受体(pattern-recognition receptors),和人类疾病密切相关。我们前期发现,树鼩OAS家族基因(tOASs)有4种家族成员(tOAS1、tOAS2、tOASL1和tOASL2),在抗DNA病毒和RNA病毒复制中均呈现出广谱的抗病毒效应,且tOAS1和tOAS2的抗病毒效应依赖于经典的OAS/RNase L信号通路(Cytokine 2019)。本研究中,我们进一步通过双荧光报告系统筛选发现,tOASL1特异性地正调控RNA病毒诱导的免疫应答反应。过表达tOASL1可以显著促进RNA病毒引起的天然免疫信号通路激活,而敲低或敲除tOASL1则会抑制RNA病毒介导的免疫应答反应。在机制方面,tOASL1与线粒体共定位,可与细胞中免疫因子tMDA5和tMAVS相互作用,并担当“桥梁”的作用,促进tMDA5和tMAVS的相互作用,正反馈调节tMDA5-tMAVS介导的干扰素β的产生。在RNA病毒刺激下,与人OASL与RIG-I相互作用的方式不同,树鼩中RIG-I缺失,但tOASL1与tMDA5和tMAVS相互作用,进而实现抗病毒效应的传递,这种调控作用呈现出tOASL1功能的物种特异性。该研究揭示了树鼩干扰素刺激基因OASL1在调节RNA病毒复制中的重要性,拓展了OASL的免疫反应调控功能的认识。该研究结果以Tupaia OASL1 Promotes Cellular Antiviral Immune Responses by Recruiting MDA5 to MAVS为题发表在Journal of Immunology上。姚永刚课题组的博士研究生姚玉林是该论文的第一作者,姚永刚研究员为通讯作者。该研究工作得到NSFC-云南联合基金项目、中科院和云南省的资助。 


全文链接:https://www.jimmunol.org/content/early/2020/11/12/jimmunol.2000740

 

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