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近交系小鼠之外--突变小鼠

2020年12月01日 浏览量: 评论(0) 来源:实验动物那些事儿 作者: 责任编辑:admin
摘要:自发突变小鼠的应用可以追溯到小鼠遗传学的初始阶段,利特尔使用了Agouti位点毛色基因的自发突变(Ay)小鼠首次准确地验证了孟德尔遗传规律在哺乳动物中的普适性,详见本号前文《小鼠毛色变化的分子成因》

自发突变动物

指在繁育过程中,基因组发生突变而引起特定的表型改变,经过回交和侧交等培育技术形成该表型稳定遗传的品系。

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背景介绍

自发突变小鼠的应用可以追溯到小鼠遗传学的初始阶段,利特尔使用了Agouti位点毛色基因的自发突变(Ay)小鼠首次准确地验证了孟德尔遗传规律在哺乳动物中的普适性,详见本号前文《小鼠毛色变化的分子成因》。

此后,随着近交系小鼠的培育和大量使用,各种自发突变小鼠不断涌现,并成为人类遗传疾病动物模型主要来源。

从历史上看,自发突变小鼠贯穿了小鼠遗传学研究的整个过程,同时也是人类遗传性疾病最有价值的实验动物模型,为科学界理解疾病机理和疾病发生的生物学机理做出了卓越贡献。

研究意义

即便在当下,裸鼠(Foxn1nu)和SCID(Prkdcscid)等自发突变小鼠仍然是免疫和肿瘤相关研究最常用的动物模型。同样,由瘦素基因突变(Lepob)引起的先天性瘦素缺乏的肥胖小鼠和由瘦素受体基因受体(Leprdb)的自发突变引起的具有瘦素蛋白抵抗的肥胖和自发糖尿病小鼠也是肥胖和糖尿病研究中最常用的模型工具。


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B6.Cg-Lepob/J 小鼠(右)与正常B6小鼠(左)

通过分析这些自发突变小鼠不仅可以揭示已知基因的新功能,还能用于鉴定与人类疾病直系同源但尚未确定的致病基因。

此外,与基因工程突变(多为大片段删除)相比,自发突变引起的遗传缺陷在分子水平上与人类基因组中的突变更为接近,通常会产生与人类疾病特征更为相似的表型。

因此,在遗传工程小鼠模型构建技术出现(1980年)之后,不但那些已有的自发突变小鼠模型没有远离科学家的视野,而且一些新出现的自发突变小鼠还成为了遗传工程小鼠的重要补充。 

与遗传工程小鼠多以C57BL/6小鼠为背景品系构建不同,自发突变往往发生在不同的背景品系上。如前文提到的瘦素基因突变(Lepob)小鼠是1949年Jackson实验室工作人员在V/Le小鼠上发现的;而瘦素受体基因受体突变(Leprdb)小鼠则是1966年在Jackson实验室的C57BLKS/J小鼠上发现的。

通过分析自发突变在不同遗传背景品系小鼠上的表达差异可以让我们更好地理解人类疾病的异质性。同时,突变基因在不同遗传背景品系小鼠上的表型差异还能够为我们发现影响突变基因产生表型变化的修饰基因。

这里继续利用容易观察的毛色基因变化为例来说明。

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Areg基因上携带Rhbdf2cub突变小鼠
功能正常(上)和缺失(下)情况下的被毛表型

Rhbdf2cub是在小鼠上发现的一种自发突变基因,在C57BL/6背景下,其导致毛发卷曲且稀疏裸露。但当将该突变转到V/Le衍生的近交系背景下其被毛却无任何异常表型。

更为细致的分析发现,该突变导致的毛色变化还受另一个基因Areg影响。C57BL/6小鼠因携带功能缺失的纯合(Aregmcub/Aregmcub)突变导致当其同时携带Rhbdf2cub时毛发卷曲稀疏。

当背景品系(如V/Le)的Areg基因功能正常(Areg+/Areg+ or Areg+/Aregmcub)时,则无法体现出Rhbdf2cub突变对毛发表型的影响。

因此,Areg是Rhbdf2cub表型的调控基因,有关Areg调控Rhbdf2cub突变基因表型变化的内容,本号将在后续的文章中介绍。

自发突变小鼠的命名

由于多数自发突变小鼠都是通过表型观察发现的,因此都有一个表型来源的常用名,如裸鼠(Nude Mouse)虽然是免疫缺陷动物,但最初是因为其全身无被毛(nude,简写为nu) 而得名。 

1996年鉴定出导致裸鼠表型的突变基因Foxn1(详见本号前文《免疫缺陷动物模型---裸鼠》)后,该突变才被正式命名为Foxn1nu。因此携带Foxn1nu突变基因的不同遗传背景小鼠的命名法则为: 

以突变基因所在遗传背景小鼠名的简写(如B6)加实心句点(.),再加Cg字母,再加突变基因(Foxn1nu)及动物所在机构名称。这样Jackson实验室保有的B6背景下携带Foxn1nu突变的小鼠的正式命名就是:B6.Cg-Foxn1nu/J。
这其中Cg是同源导入(Congenic)的英文单词简写,用以说明Foxn1nu突变是以同源导入的方式导入到B6小鼠的(有关同源导入的概念本号将另文介绍)。 

又如,前文提到的瘦素基因自发突变纯合子小鼠因过渡肥胖(obsess)而得名ob/ob小鼠。在C57BL/6背景下,其正式命名为B6.Cg-Lep ob/J。在这个名称中ob突变基因被导入到了C57BL/6J小鼠,B6是其背景品系简写,Lep ob是指其携带的突变基因,字母J则是Jackson实验室的简写。 

如果突变是发生在某个近交系小鼠上,且被固定下来,则该自发突变近交系小鼠习惯上被称为同源基因突变近交系(Coisogenic Inbred Strain)。这种突变小鼠的命名与同源导入的略有不同。

以通过乙酰亚硝基尿(ENU)诱变在C57BL/6背景下得到的APCmin突变小鼠为例,其正式名称为:C57BL/6-APCmin/J。这里背景品系不能用简写,同时不需要实心句点和Cg字母。  

参考文献

1.  Biology Open (2017) 6, 1174-1179

2.  Biology Open (2014) 3, 1151–1157

3.  Curr Protoc Mouse Biol. ; 2: 103–118

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