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2型糖尿病大鼠模型:评估血脑屏障通透性

2021年01月15日 浏览量: 评论(0) 来源:中国实验动物信息网 作者:李晓菲译 责任编辑:admin
摘要:这是一项探索性研究,使用一种新的成像方式,定量超短回声时间、对比增强(QUTE-CE)磁共振成像来评估2型糖尿病大鼠模型血脑屏障的通透性,假设小血管疾病是糖尿病神经病变的一个促成因素。

摘要:这是一项探索性研究,使用一种新的成像方式,定量超短回声时间、对比增强(QUTE-CE)磁共振成像来评估2型糖尿病大鼠模型血脑屏障的通透性,假设小血管疾病是糖尿病神经病变的一个促成因素。

方法:研究了BBZDR/Wor大鼠(2型糖尿病模型)和年龄匹配的对照组大鼠血脑屏障通透性的变化。QUTE-CE是一种定量的血管生物标记物,生成了超过500000个体素的血管造影图像,被注册到3D MRI大鼠脑图谱中,提供了173个不同脑区血脑屏障通透性的特定位置信息。

结果:在这一糖尿病模型中,在没有胰岛素治疗支持的情况下,与野生型对照组相比,有超过84%的大脑显示血脑屏障通透性显著增加。小脑和中脑多巴胺能系统的区域没有受到明显影响。

结论:根据血脑屏障通透性评估,2型糖尿病模型的小血管疾病普遍存在,包括大脑的大部分。血脑屏障通透性的增加可能是导致糖尿病性脑病和痴呆症的因素。

背景:血管性痴呆是糖尿病的严重后果。长期暴露于高血糖(典型的2型糖尿病)会影响毛细血管内皮结构、功能和通透性。血脑屏障破坏是脑小血管病变的基础,有助于糖尿病性脑病的发病。需要体内定量和定位血脑屏障通透性变化的方法,以了解和诊断2型糖尿病血管性痴呆的早期发作。使用标准成像方案无法对血脑通透性的细微变化进行成像,但可以通过动态对比增强(DCE)MRI进行评估。然而,动态增强MRI有一些局限性。DCE-MRI在临床上没有被证明有用。由于造影剂的采集时间较短,且对微结构特性(如血管大小、弯曲度和方向)有很强的依赖性,因此很难模拟造影剂对T2*和T1的影响。为了解决这个问题,一种新的成像方式,定量超短回波时间,对比增强(QUTE-CE)MRI被用于研究BBZDR/Wor大鼠(一种近交系2型糖尿病大鼠模型)血脑屏障的变化。

动物:本研究使用雄性Zucker糖尿病大鼠(BBZDR/Wor大鼠)(n = 8)和年龄匹配的非糖尿病BBDR同窝鼠(n = 7)。肥胖雄性BBZDR/Wor大鼠在喂食标准大鼠饲料后,约10周龄时(~100%)自发地发展为2型糖尿病。BBZDR/Wor糖尿病大鼠表现出与2型糖尿病典型相关的所有临床症状,包括血脂异常、高血糖、胰岛素抵抗和高血压。大鼠随意采食和饮水,并在有体重减轻迹象的情况下进行腹膜内注射盐水治疗。

成像:研究是在Bruker Biospec 7.0 T / 20 cm USR水平磁体和20-G / cm磁场梯度插入物(ID = 12 cm)上完成的,其上升时间为120μs。使用内置在大鼠约束器中的正交体积线圈发送和接收射频信号。所有大鼠在1–2%异氟醚下成像,同时保持40–50次/分钟的呼吸频率。大鼠在静脉注射6毫克/毫升ferumoxytol之前和之后成像。为每只大鼠量身定制注射量(假设血液占体重的7%),以产生200μg/ml Fe的起始血液浓度(批准用于人类的临床剂量)。TE = 13µs、TR = 4 ms和翻转角度 = 20°的QUTE-CE MRI图像参数利用了200 kHz的高射频脉冲带宽。因此,与近似ferumoxytol浓度的T2(3.58 mM为4.58 ms,即200µg/ml)相比,脉冲持续时间短(6.4µs),以最小化信号模糊并降低磁化矢量Mz的弯曲轨迹概率。使用3×3×3cm3视野,矩阵网格尺寸为180×180×180,以产生167µm的各向同性分辨率。利用UCL开发的matlabspm12工具箱对图像进行运动校正、空间对齐和重分割。对比前UTE图像被设置为基线。对于每个成像会话中的每只大鼠,信号强度的体素百分比变化计算为(con后-基线)/(血液强度变化)*100%,如我们之前的工作所述,其中血液强度变化是由con后血液信号强度减去基线血液信号强度计算的归一化因子。考虑到脑部大小和位置的变化,将173个区域的大鼠脑图集拟合为每个成像采集的每个大鼠数据集的T2加权RARE解剖数据集。

结果:表1显示了BBZDR/Wor大鼠与其同窝对照组之间血脑屏障通透性显著不同的所有脑区(147/173)。注:在所有病例中,BBZDR/Wor大鼠表现出更大的通透性。这些区域的位置可以在图1所示的大鼠MRI图谱生成的周围2D和3D图像中可视化。与对照组相比,BBZDR/Wor大鼠的2D图像中所有红色区域的血脑屏障通透性都显著增加。表2显示了BBZDR/Wor大鼠与其同窝对照组之间血脑屏障通透性无显著差异的所有脑区(26/173)。这些以白色显示的区域位于额叶ctx,中脑和小脑。 这些未受影响的区域在大脑中以黄色显示。

表1:


表2:

讨论:QUTE-CE MRI被开发为定量血管生物标记物。造影剂是ferumoxytol,一种带有葡聚糖涂层的超顺磁性氧化铁纳米粒子。由于其大小超过了肾小球滤过的临界值(~ 6nm),ferumoxytol不会被肾脏清除,而是一种极好的造影剂,其血管内半衰期为 ~ 15h。在儿童和成人身上已经进行了大量的临床磁共振成像研究,证明没有重大的副作用,因此QUTE-CE可以很容易地用于临床研究血脑屏障通透性。QUTE-CE MRI可在单个体素和区域水平上识别高或低血管化、小血管密度、血脑屏障通透性和血管储备以及血管对CO2激发的反应性。本研究以临床前2型糖尿病模型BBZDR/Wor大鼠为研究对象,证明该成像技术可用于临床诊断和评价糖尿病脑病的血脑通透性和疾病进展。

结论:通过血脑屏障通透性评估,发现2型糖尿病模型的小血管疾病普遍存在,包括大脑的大部分。血脑屏障通透性的增加可能是导致糖尿病性脑病和痴呆症的因素。


原文出自:https://link.springer.com/article/10.1186/s12967-020-02428-3

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