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抗体会耗尽小鼠和人类细胞系中的癌细胞

2021年03月03日 浏览量: 评论(0) 来源:生物帮 作者: 责任编辑:yjcadmin
摘要:三项研究(《科学》,《科学转化医学》和《科学免疫学》中的一项研究)揭示了新设计的双特异性抗体的前景,其中包括在两个案例中首次证明了它们对抗以前无法接近的肿瘤细胞靶标的能力。在这三项研究中,这些双特异性抗体同时与肿瘤抗原和T细胞结合,可以清除癌细胞,而不会损害小鼠肿瘤模型和/或细胞培养实验中的健康细胞。

三项研究(《科学》,《科学转化医学》和《科学免疫学》中的一项研究)揭示了新设计的双特异性抗体的前景,其中包括在两个案例中首次证明了它们对抗以前无法接近的肿瘤细胞靶标的能力。在这三项研究中,这些双特异性抗体同时与肿瘤抗原和T细胞结合,可以清除癌细胞,而不会损害小鼠肿瘤模型和/或细胞培养实验中的健康细胞。

结果突出表明了这种抗体的治疗潜力,与像CAR T这样的工程免疫细胞疗法不同,这种抗体不必个性化。它可以“现成”使用。一些针对癌症的免疫疗法依靠常见的与癌症相关的突变作为抗原。他们会激发对癌症的免疫反应。尽管它是人类癌症中已知的最常见的突变抑癌基因之一,但尚未通过这种方法成功靶向癌症相关的p53抑癌基因。这主要是因为重新激活该突变基因和其他突变体抑癌基因要比使癌症驱动基因失活更具挑战性。在《科学》杂志中,Emily Han-Chung Hsiue及其同事成功设计了一种双特异性抗体来重新激活p53。Hsiue等。首先鉴定了突变的肿瘤抑制蛋白的不同的可靶向片段,并表征了该片段如何呈递给T细胞的结构基础。

他们开发了一种抗体,该抗体可以识别突变型p53蛋白的这一片段,并且不会与完整细胞中的野生型p53交叉反应。然后,研究人员将该抗体转化为双特异性抗体形式,这种形式的一部分与肿瘤细胞上的突变型p53抗原连接,另一部分与T细胞连接。在植入了人类多发性骨髓瘤细胞的小鼠中,该抗体刺激了表达突变型p53蛋白的癌细胞的有效T细胞杀伤,导致肿瘤消退。同样,在细胞系中进行的实验表明,即使新抗原在肿瘤细胞表面的表达水平非常低,突变型靶向p53抗原的双特异性抗体也可以激活T细胞。在《科学转化医学》中,Suman Paul及其同事使用双特异性抗体靶向T细胞白血病和淋巴瘤中的恶性T细胞,而又不损害健康T细胞,这在癌症免疫疗法中是一项艰巨的任务。广泛靶向B细胞抗原并导致健康和癌性B细胞群体几乎完全丧失的疗法已获得患者的成功和良好耐受,但以相同方式广泛靶向T细胞将导致有害的免疫抑制。保罗等。假设靶向T细胞受体的β链区域可以作为潜在的策略,选择性消除恶性T细胞,同时避免对健康T细胞的附带损害。他们设计了双特异性抗体,使其能够进入TRBV5-5或TRBV12,这是恶性T细胞上可能存在的30个β链的两个例子。他们假设以任何一个β链为靶标都可以清除癌细胞,而不会损害表达其他29个β链可变区中任何一个的健康T细胞。在从患有T细胞淋巴瘤和白血病的患者中提取的细胞系中,这些双特异性抗体的应用有效杀死了恶性T细胞并保存了健康的T细胞。类似地,在人类T细胞癌的小鼠模型中,小鼠通过静脉注射接受人类T细胞,抗体促进了恶性T细胞的杀伤,而没有消耗健康的T细胞,从而导致了主要的肿瘤消退。在《科学免疫学》中,杰奎琳·道格拉斯(Jacqueline Douglass)及其同事修改了双特异性抗体,以识别和杀死培养物中分离出的肿瘤细胞,这些细胞表面上的癌症驱动突变型RAS蛋白水平极低。靶向RAS等致癌突变基因已成为配制癌症药物的一种有前途的策略。然而,尽管某些癌症驱动突变蛋白在肿瘤细胞上的表达水平很低,但尽管它们在多种癌症类型中无处不在,但这种治疗策略的成功还是受到局限。现在,道格拉斯(Douglass)等人。已使用一种称为噬菌体展示的方法从人抗体库中搜索突变的RAS特异性抗体。基于他们的发现,研究人员开发了与突变相关的新抗原定向抗体(MANAbodies),该抗体靶向肿瘤细胞表面的突变RAS新抗原。


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