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OX40人源化小鼠模型

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  • 品系:BALB/cJGpt-Pdcd1em1Cin(hPDCD1)Tnfrsf4 em1Cin(hTNFRSF4)/Gpt
  • 等级:SPF级
  • 周龄:
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  • 应用领域:人源OX40激动剂及人源PD1抑制剂联合用药药效及安全性评价
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  • 所在地:江苏省南京市
  • 供货总量:只
  • 更新时间:2020-07-31
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BALB/c-hPD1/hOX40

品系名称:BALB/cJGpt-Pdcd1em1Cin(hPDCD1)Tnfrsf4 em1Cin(hTNFRSF4)/Gpt

品系类型:Knock-in

品系编号:T003804

背景:BALB/cJGpt

 

品系描述

PD1(Programmed death 1) 主要表达于T细胞及初级B细胞表面,PD1的两个配体PDL1和PDL2)广泛表达于抗原提呈细胞(APCs)PD1与其受体的相互作用,在免疫应答的负调控方面发挥着重要作用[1]

TNFRSF4Tumor Necrosis Factor Receptor Superfamily Member 4),别名OX40或者CD134,是TNFR/TNF超家族的一个极其重要的受体分子。研究表明,OX40在CD4+T和CD8+T细胞免疫应答中起重要作用,影响T细胞依赖的B细胞增殖和分化,此外OX40还促进凋亡抑制剂BCL2 和BCL2-lL1/BCL2-XL的表达,从而抑制细胞凋亡[2]

OX40激动剂和PD1抑制剂在众多肿瘤免疫治疗临床实验中均显示良好的效果,但单药免疫治疗策略治疗效果局限。目前,免疫疗法趋于以PD1作为主要成分,结合其他抗肿瘤疗法的组合型方案。临床采用抗CTLA4抗体YERVOY®和抗PD1抗体OPDIVO®联合治疗恶性黑色素瘤,已取得显著疗效。

研究表明,在小鼠卵巢癌ID8)模型中使用单一的OX40激动剂或PD1抑制剂,均不能促进免疫应答,但同时注射两种抗体,可显著增加效应T细胞并抑制Treg和MDSC[3]

集萃药康将BALB/c-hPD1小鼠模型的鼠源Ox40基因替换为人源OX40基因,自主研发了PD1OX40同时人源化小鼠模型:BALB/c-hPD1/hOX40。

该品系能成功表达hPD1和hOX40。PD1与OX40双人源化模型可用于人类PD1抑制剂、OX40激动剂以及两者联用的药效评价及安全性评价。

 

品系策略

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应用领域

1.筛选人源OX40激动剂或人源PD1抑制剂;

2.人源OX40激动剂及人源PD1抑制剂联合用药药效及安全性评价;

3.免疫系统相关研究

 

验证数据

1.PD1与OX40表达检测

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图1 BALB/c-hPD1/hOX40小鼠hPD1与hOX40表达检测。BALB/c-hPD1/hOX40小鼠能成功在T细胞表面检测到hPD1与hOX40表达。人源化小鼠表达hPD1的细胞比例与野生型小鼠表达mPD1的比例类似。

 

2.T/B/NK细胞比例检测

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图2 BALB/c-hPD1/hOX40小鼠T/B/NK细胞比例检测。BALB/c-hPD1/hOX40小鼠外周血与野生型外周血内的T/B/NK细胞比例基本一致。

 

3.体内药效实验

在BALB/c-hPD1/hOX40小鼠模型皮下接种CT26肿瘤细胞系后测试抗人PD1抗体与抗人OX40抗体的肿瘤抑制药效

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图3 基于BALB/c-hPD1/hOX40的体内联合用药试验。将对数生长期的结肠癌细胞CT26接种至6w BALB/c-hPD1/hOX40雌鼠皮下,并于接种当天分为3组(对照组、OX40抗体组和PD1抗体组,每组6只),使用相应抗体与剂量分别给药。每周给药一次,共给药4次,测定肿瘤体积(图A)和体重(图B)。

结果显示:BALB/c-hPD1/hOX40小鼠接种肿瘤后,分别使用抗人OX40和抗人PD-1抗体治疗,均显示出良好的抗肿瘤效果。

结果证明:BALB/c-hPD1/hOX40小鼠是评估抗人OX40和抗人PD-1抗体体内药效的理想模型。

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