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LAG3人源化小鼠

  • 价格面议
  • 品系:B6/JGpt-Pdcd1em1Cin(hPDCD1)Lag3emCin(hLAG3)/Gpt
  • 等级:SPF级
  • 周龄:
  • 体重:
  • 应用领域:人类LAG3抑制剂药效及安全性评价
  • 状态:
  • 检测报告:
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  • 所在地:江苏省南京市
  • 供货总量:只
  • 更新时间:2020-07-31
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B6-hPD1/hLAG3

品系名称:B6/JGpt-Pdcd1em1Cin(hPDCD1)Lag3emCin(hLAG3)/Gpt

品系类型:Knock-in

品系编号:T004621

背景:C57BL/6JGpt

 

品系描述

PD1programmed death 1)是程序性死亡受体1,是免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白,是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。以PD1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植排斥反应等均有重要的意义。

大量研究证实,肿瘤微环境中的肿瘤细胞表面PDL1 增高,同时与活化的T细胞上的PD1 结合,传递负调控信号,导致肿瘤抗原特异性T 细胞的凋亡或免疫无能,从而抑制免疫反应,进而促使肿瘤细胞的逃逸[1]。阻断PD1或PDL1的抗体可能成为肿瘤免疫治疗的新标准。目前已有上市并用于临床的成功药物,如默沙东公司的抗PD-1人源化抗体Keytruda(pembrolizumab,MK-3475)及百时美施贵宝公司的Opdivo (nivolumab),作为FDA批准上市的的一线肿瘤治疗药物,有稳健的抗肿瘤作用。

LAG3(Lymphocyte activation protein 3),淋巴细胞活化蛋白3,在活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞、自然杀伤细胞和浆细胞样树突状细胞上表达[1,2]LAG3基因编码的膜蛋白包含四个免疫球蛋白超级家族结构域,在结构和染色体定位方面与CD4非常相似[3],但它以更高的亲和力与MHC II(主要组织相容性复合体II类分子)结合[4],并负调节T细胞的功能[5,6]

研究表明,敲除LAG3基因或体内抗体阻断LAG3功能,可使器官或肿瘤中的抗原特异的CD8+T细胞的聚集和效应功能增加[7]。因此,阻断LAG3是一种潜在的肿瘤治疗方法。

集萃药康利用基因编辑技术在PD1人源化成功的小鼠上将鼠Lag3基因编码胞外区的部分替换为相应的人源LAG3基因片段,同时保留了鼠 Lag3基因的胞内信号转导区,保证了细胞信号的正确传导不受影响。B6-hPD1/hLAG3小鼠将是筛选人PD1与LAG3抑制剂药物的理想动物模型。 

 

品系策略

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1 PDCD1人源化策略示意图

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2 LAG3人源化策略示意图

 

 

应用领域

1.人类LAG3抑制剂药效及安全性评价

2.人类LAG3抑制剂与人类PD1抑制剂的联合药效评价

3.抗肿瘤研究

4.自身免疫病研究

 

验证数据

1.PD1和LAG3表达检测

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3 B6-hPD1/hLAG3小鼠hPD1表达检测。B6-hPD1/hLAG3纯合小鼠在T细胞表面表达人源PD1。

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4 B6-hPD1/hLAG3小鼠hLAG3表达检测。B6-hPD1/hLAG3纯合小鼠在T细胞表面表达人源LAG3。

 

2.T/B/NK细胞比例检测

5.png

 

5 B6-hPD1/hLAG3小鼠T/B/NK细胞比例检测。B6-hPD1/LAG3小鼠及野生型小鼠体内的T/B/NK细胞比例基本一致。

3.体内药效试验

B6-hPD1/hLAG3小鼠皮下接种MC38肿瘤细胞系后测试抗人PD1和LAG3抗体肿瘤抑制药效

6.png

 

6 基于B6-hPD1/hLAG3的体内药效试验。将结肠癌细胞MC38培养至对数生长期后接种至6-8周龄的B6-hPD1/hLAG3(PD1和LAG3同时人源化小鼠)皮下,待肿瘤生长至平均体积约120mm3时随机分为Vehicle组(n=7)、 anti-hPD1单药组(n=6)、anti-hPD1和 anti-hLAG3联用组(n=6),使用相应药物进行治疗。每周给药2次,共给药4次。数据以Mean ±SEM形式呈现。

结果显示:anti-hPD1单药组对肿瘤生长抑制作用小(TGI=25.64%),anti-hPD1和 anti-hLAG3联用组对肿瘤生长抑制作用大(TGI=89.29%)(图A),小鼠体重变化趋势一致(图B)。

结果证明:PD1、LAG3双人源化小鼠是评估anti-hPD1和anti-hLAG3抗体体内联合药效的有力工具。

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