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首发新模型!B-hIL4/hIL4RA小鼠助力哮喘新药研发

2019年03月15日 浏览量: 评论(0) 来源:百奥赛图 作者:百奥赛图 责任编辑:admin
摘要:IL4(interleukin 4)该基因编码的蛋白质是由活化的T细胞产生的多效细胞因子。IL4能够结合其受体IL4Ra,对B细胞,T细胞,肥大细胞,巨噬细胞等具有免疫调节作用。IL4在哮喘模型中能够诱导B细胞合成大量IgE,招募嗜酸性粒细胞募集,增强ASM收缩,促进气道重塑等过程[1]。
IL4(interleukin 4)该基因编码的蛋白质是由活化的T细胞产生的多效细胞因子。IL4能够结合其受体IL4Ra,对B细胞,T细胞,肥大细胞,巨噬细胞等具有免疫调节作用。IL4在哮喘模型中能够诱导B细胞合成大量IgE,招募嗜酸性粒细胞募集,增强ASM收缩,促进气道重塑等过程[1]

IL4RA(interleukin 4 receptor α)该基因编码IL4受体的α链,属于I型跨膜蛋白,在免疫反应中起着重要作用。IL4R可以与IL4和IL13结合以调节IgE的产生,并且与IL4的结合可以促进Th2细胞的分化,从而诱导哮喘的发生[2]

因此,IL4和IL4R的拮抗剂可降低体内IL4的水平,并可对哮喘患者发挥抗炎和抗免疫作用。IL4和IL4R被认为是治疗过敏和哮喘的明星靶标。


药物研发现状

Dupixent(dupilumab)是Sanofi和Regeneron推出的靶向IL-4/IL-13的抗体药物,其研发进展也是走在世界前列。

百奥赛图B-hIL4/hIL4RA 小鼠哮喘模型小鼠

——助力药物研发


百奥赛图B-hIL4/hIL4RA小鼠

蛋白表达分析
 

1. 小鼠血清中hIL4表达检测

ELISA分析C57BL/6和纯合B-hIL4/hIL4RA小鼠血清中IL4蛋白表达

结果显示:在C57BL/6小鼠血清中可检测到mIL4蛋白表达,B-hIL4/hIL4RA小鼠血清中可检测到hIL4蛋白表达。
2. 小鼠脾细胞中hIL4RA表达检测

 

B-hIL4/hIL4RA人源化小鼠脾细胞活化及流式检测

结果显示:在C57BL/6小鼠中可检测到mIL4RA+细胞。在B-hIL4/hIL4RA纯合鼠中,可检测到hIL4RA+细胞。

基于B-hIL4/hIL4RA小鼠

hIL4RA Ab 药效评估

1. 哮喘模型药效评估方案

2. 小鼠哮喘模型肺泡灌洗液(BALF)中免疫细胞分析

BALF( Bronchoalveolar Lavage Fluid )炎性细胞分析结果显示,Dupixent Analog给药组炎性反应明显减缓。

3. 小鼠哮喘模型血清中IgE检测

实验终点收集小鼠血清样本,检测分析IgE水平。再利用Dupixent Analog处理后,与阳性对照相比给药组IgE水平明显降低。

基于B-hIL4/hIL4RA小鼠

哮喘模型建立及H&E染色


H&E 染色

B-hIL4/hIL4RA小鼠建立哮喘模型后进行肺组织H&E染色。结果显示相对于PBS对照组,哮喘阳性组表现出明显的斑片状支气管周围炎性浸润,主要由嗜酸性粒细胞和淋巴细胞组成。

总结

1、百奥赛图B-hIL4/hIL4RA纯合小鼠能够表达人源IL4和IL4RA蛋白;

2、百奥赛图已经建立了稳定的哮喘模型,并基于B-hIL4/hIL4RA小鼠能够有效评价人源IL4RA抗体药效。

参考文献

1.Vatrella A,et al.,Dupilumab: a novel treatment for asthma.J Asthma Allergy. 2014 Sep 4;7:123-30.

2. Gandhi, Namita A., et al. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nature Reviews Drug Discovery 15.1 (2016): 35-50. 

 

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