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疾病与药物研究

补体抑制剂AMY-101在非人类灵长类动物牙周炎模型中的安全性和有效性

2018年11月07日 浏览量: 评论(0) 来源:Molecular Therapy - Methods & Clinical Development Volume 6, 15 September 2017, Pages 207-215 作者:李晓菲译 责任编辑:admin
摘要:牙周炎是一种与补体系统过度活化相关的慢性炎症性疾病。最近的临床前研究表明,宿主调节疗法可能有助于有效治疗人类牙周炎,如果不治疗,会导致牙齿脱落和功能丧失。我们以前的研究表明,局部给药AMY-101(CP40),中枢补体成分C3的肽抑制剂,一周给药一次可以抑制非人灵长类动物(NHPS)自然发生的牙周炎。
摘要:牙周炎是一种与补体系统过度活化相关的慢性炎症性疾病。最近的临床前研究表明,宿主调节疗法可能有助于有效治疗人类牙周炎,如果不治疗,会导致牙齿脱落和功能丧失。我们以前的研究表明,局部给药AMY-101(CP40),中枢补体成分C3的肽抑制剂,一周给药一次可以抑制非人灵长类动物(NHPS)自然发生的牙周炎。这项研究是为了确定增加剂量的药物的局部安全性以及在递减频率或全身给药后的疗效。已经确定了AMY-101的局部剂量(0.1毫克/位点),没有局部刺激,每3周给予一次有效。此外,每天皮下注射AMY-101(4mg/kg体重)对NHP牙周炎具有保护作用,这表明治疗全身性疾病(例如,阵发性夜间血红蛋白尿)的患者在改善牙周状况方面可以额外受益。综上所述,AMY-101似乎是一种有希望的候选药物,用于辅助治疗人类牙周炎,这个概念值得在人类临床试验中进行研究。
 
关键词:补体  抑制剂  牙周炎  炎症 AMY-101  非人灵长类
 
简介:牙周炎是一种慢性炎症性疾病,它影响牙周组织(即牙齿支持组织,包括牙龈、牙周韧带和牙槽骨)的完整性。导致这种疾病的破坏性炎症是由微生物群落引起的,这些微生物群落在所谓的牙周袋内的牙龈下部位定居。如果未经治疗,牙周炎可导致牙齿脱落,咀嚼和美容不良,并可能影响生活质量。几乎一半的成年人受到某种形式的牙周病(从轻微到严重)的影响,而全球约10%的成年人受到严重牙周炎的影响。目前的牙周治疗标准旨在通过牙龈下机械清创(刮除和根部刨平)来控制致病微生物生物膜。然而,SRP对大多数患者只是部分有效,而相当一部分患者对SRP反应不佳。牙周炎相关微生物群落不仅诱导炎症,而且利用炎症作为获得生长和持久营养的手段。来自炎性组织分解和出血的营养物包括降解的胶原肽和含血红素的化合物,并且有利于具有铁获取能力的富含蛋白酶的物种的选择性扩展。控制炎症可以改善炎症组织的破坏并抑制牙周炎中微生物的生长。这一概念已在该疾病的动物模型中得到实验证实,并为辅助宿主调节疗法治疗牙周炎提供了强有力的理论基础。补体系统是一个复杂的相互作用的流体相和细胞表面相关分子网络,触发和调节涉及免疫监测和内环境稳定信号途径。然而,补体失调或过度激活会导致许多炎症性疾病。临床研究发现,牙周炎与牙龈组织和龈沟液(GCF)中补体激活产物的增加有关,龈沟液是一种炎症血清渗出物,用于洗牙周袋。NHP研究中使用的抑制剂是Cp40,一种改进的康普他汀类似物,也称为AMY-101。仅在人和NHPS中阻断C3活化。这些C3抑制剂结合C3并阻断其与C3转化酶的结合和裂解,从而抑制下游效应分子的产生,而不管补体激活的起始机制如何。先前自然牙周炎的研究中,将AMY-101局部注射到牙龈中(0.1mg/位点;50μL 2 mg/mL溶液)。该药物每周给药三次,或每周给药一次,持续6周,随后进行6周的随访,不予给药。我们报告了另外的NHP牙周炎研究,这些研究用于回答与AMY-101为基础的治疗人类牙周炎相关的问题:(1)建立的治疗剂量(0.1毫克/位)没有牙龈局部刺激吗?(2)AMY-101最大剂量是什么,在局部刺激方面仍然安全?(3)AMY-101在用药次数少于一周时维持的保护作用?(4)AMY-101在系统给药时能预防NHP牙周炎吗?,局部注射AMY-101的治疗剂量没有局部刺激,并且具有持久的保护作用,即使每3周给药一次。我们的数据表明系统性AMY-101可能对治疗与补体激活相关的系统性疾病的患者的牙周状况有益。因此,本研究结果为AMY-101辅助治疗牙周炎铺平了道路。
 
结果:局部给药AMY-101(0.1毫克/位)不会引起健康牙龈过敏:为了确定肽类C3抑制剂AMY-101对NHPs局部牙龈刺激的可能性,在五只动物健康后牙龈中注射了AMY-101治疗剂量(相当于0.1mg/位点,2mg/mL溶液的50μL)。每只动物总共接受4次注射,每象限1次;两次注射用AMY-101,另外两次注射涉及含有5%葡萄糖的注射用水(WFI)(对照)。在每只动物中,在上颌象限和下颌象限上都给予AMY-101(总共2个部位),而在对侧的两个部位注射对照溶液。在第0、7和14天,共注射AMY-101和对照溶液3次,随后进行为期2周的观察期而无需进一步注射。第0天和每2-3天拍摄一次口腔内照片,记录注射部位周围的牙龈状况。在观察期间,仔细的临床检查显示注射AMY-101或对照溶液后没有刺激的迹象。在第1天和第15天采集血液样本,进行血液学和生化分析。所有测量均在正常范围内。
 
AMY-101局部注射的剂量递增研究:本研究旨在确定自然发生的牙周炎NHPs局部注射AMY-101后局部牙龈刺激的可能性。AMY-101的递增剂量分别为2、10、50、100和200mg/mL,总容量为50μL,分别相当于0.1、0.5、2.5、5和10mg/位点。注射部位包括上颌两侧的后牙(腭部牙间乳头)和下颌(颊部牙间乳头)。使用了五只动物,在一个疗程中注射了所有的注射,然后进行了2周的观察期。每天检查动物是否存在局部牙龈刺激反应。等于或高于10mg/mL的剂量引起轻度到中度的炎症,100和200mg/mL最多见。在任何给药部位,2g/ml剂量均未观察到刺激,与上述数据一致。在基线阶段和1、2周后进行临床检查以确定牙周疾病活动性和口腔内照相。就疗效而言,高达50mg/mL的剂量导致牙周临床参数(探测袋深度[PPD]、临床附着水平[CAL]和牙龈指数[GI])降低。相反,最高剂量(100和200毫克/毫升)导致相同的临床参数恶化。因此,在测试的不同AMY-101浓度中,2mg/mL剂量似乎是满足安全性和保护性要求的最佳剂量。
 
每3周给药AMY-101一次仍给予保护:每周注射AMY-101可改善自然慢性牙周炎NHPS患者的牙周状况。当使用不太频繁时测试AMY-101是否也有效。为此,在5只动物中每2周给予一次2mg/mL AMY-101溶液,在另5只动物中每3周给予一次。具体地说,在上颌两侧前后牙龈局部注射AMY-101(共17个部位,齿间腭乳头[15个部位],第三磨牙远侧龈[2个部位])。在整个研究中,在基线和1、2、4、6、7、8、10和12周进行临床检查,以确定疾病的进展和AMY-101的潜在有益效果。下颌骨未经治疗,但通过临床牙周检查在整个研究中进行比较。研究包括6周的AMY-101治疗(治疗期),接着6周没有AMY-101治疗。无论给药频率如何,AMY-101导致测量牙周炎症(GI和探查[BOP]时出血)或组织破坏(PPD和CAL)的临床指标显著降低。有趣的是,基线读数和随后读数之间的差异在6周或6周后达到统计学显著性(即,在停止使用AMY-101治疗的时间点)。在6周时观察到的许多差异即使在12周(BOP、PPD和CAL)仍有统计学意义。与AMY-101治疗的上颌骨临床状况改善相比,在研究过程中,下颌骨临床指标与基线值相比没有显示出显著差异。总之,AMY-101可以诱导长期持久的临床抗炎作用。
 
AMY-101的全身给药可改善NHPS的牙周状况:鉴于AMY-101也被认为是全身性疾病,牙周炎是一种高度流行的疾病,我们测试了AMY-101在全身给药时是否有效。10只动物皮下注射4mg/kg的AMY-101,每24小时1次,共28天。为了确定疾病的进展以及AMY-101的潜在有益效果,在基线(第0周)和整个研究中(在1、2、3、4和11周的时间点)进行临床检查。另外,在基线、4周和11周时取牙龈和骨活检。系统性给药AMY-101引起PPD的显著和持续减少,PPD是衡量组织破坏的指标。在4周时首次观察到保护作用。令人惊讶的是,即使药物在第4周后停止使用,这种保护作用仍然持续至少7周(第11周)没有下降。观察牙周炎症的BOP改善情况;在2周和3周时,与基线的差异达到统计学意义。4周时组织学观察显示,AMY-101导致促炎细胞因子和破骨细胞原细胞因子(白细胞介素[IL]-17和核因子-κB配体[RANKL]受体激活物)表达降低和骨保护素(OPG)在牙槽骨邻近结缔组织中的表达升高。AMY-101给药使补体切割片段C3d和C5a减少,进一步证实了其抑制补体激活的能力。总之,系统性AMY-101给药可改善NHPs的牙周状况,停药后至少维持7周。
 
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