甲基丙二酸血症（MMA）是一种常染色体隐性遗传的有机酸血症，其最常见的病因是MMUT基因的功能丧失性突变。MMUT基因编码线粒体基质中的关键酶——甲基丙二酸单酰辅酶A变位酶（MCM）。该酶以腺苷钴胺（AdoCbl）为辅酶，催化L-甲基丙二酸单酰辅酶A（L-methylmalonyl-CoA）异构化为琥珀酰辅酶A（succinyl-CoA）。这一生化反应是缬氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸等支链氨基酸以及奇数链脂肪酸分解代谢途径的终末步骤，同时也是将这些物质整合入三羧酸循环（TCA cycle）的关键枢纽^[1-2]。 

MMUT基因突变导致MCM酶活性缺陷，使得L-甲基丙二酸单酰辅酶A无法有效转化为琥珀酰辅酶A，在细胞内大量蓄积。积聚的L-甲基丙二酸单酰辅酶A及其上游产物丙酰辅酶A（propionyl-CoA）会通过替代代谢途径转化为甲基丙二酸（MA）、丙酸（PA）等多种毒性有机酸。这些异常代谢产物在体液和组织中累积，通过干扰线粒体能量代谢、诱导氧化应激、抑制尿素循环等多种机制，对机体造成广泛的细胞毒性效应。临床上，患者常表现为新生儿期发作的代谢性酸中毒、高氨血症、喂养困难和神经系统功能障碍，长期可导致生长发育迟缓、肾功能衰竭、视神经病变和不可逆的神经系统损伤。 

 MMA中的代谢物积累以及相关治疗靶点

（有毒代谢物用红色矩形表示，当前和实验性治疗策略的目标由绿色圆圈表示）^[2] 

目前，MMA的临床标准治疗方案主要为对症支持治疗，旨在减少毒性代谢物的生成并促进其排出。核心措施包括：（1）严格限制天然蛋白质的饮食疗法；（2）补充左旋肉碱以促进丙酰基的排出；（3）使用抗生素（如甲硝唑）抑制可产生丙酸的肠道菌群。然而，这些方法无法根治疾病，患者依从性差，且仍有发生急性代谢危象的风险。对于重症患者，肝脏或肝肾联合移植是唯一可能改变病程的手段，但其应用受到供体短缺、手术风险及术后终身免疫抑制等因素的严重制约^[2-4]。 

为克服传统疗法的局限性，当前的研究焦点已转向旨在从根本上纠正遗传缺陷的先进治疗模式。 

1、基因替代治疗（Gene Replacement Therapy）：该策略利用重组腺相关病毒（AAV）载体将功能性MMUT cDNA递送至主要受累器官（主要是肝脏），以期实现MCM酶的长期稳定表达。大量研究表明，AAV基因递送疗法挽救了MMA致死小鼠模型，并提供了长期表型校正^[5-8]。 

2、信使RNA（mRNA）疗法：mRNA疗法通过脂质纳米颗粒（LNP）等递送系统，将编码正常MCM酶的体外转录mRNA递送至靶细胞。与基因治疗不同，mRNA不整合入宿主基因组，从而避免了插入突变的风险，且免疫原性较低。其作用是短暂的，需要周期性给药^[9-10]。由ModernaTX公司开发的MMA实验性治疗药物（mRNA-3705）已率先进入临床1/2期试验，其初步数据令人鼓舞。 

3、基因编辑（Gene Editing）：作为最具颠覆性的潜在疗法，基因编辑旨在直接修复患者自体细胞中内源性的MMUT基因突变。以CRISPR为基础的碱基编辑（Base Editing）技术，能够在不引起DNA双链断裂的情况下，实现单个核苷酸的精确替换。这种“分子手术”式的修复，理论上可以永久性地恢复基因功能，达到一劳永逸的治疗效果^[11]。 

上述前沿疗法的开发与临床转化，高度依赖于能够精确模拟人类疾病病理生理过程的临床前动物模型。赛业生物所研发的B6-Mmut*M698K/Mmut KO 小鼠（产品编号：C001828）是通过将Mmut基因敲除小鼠（敲除3号外显子区域）与Mmut基因突变小鼠（12号外显子中携带p.M698K突变）交配获得的甲基丙二酸血症疾病模型。它的一条Mmut等位基因为功能完全丧失的敲除（KO）等位基因（模拟mut⁰突变），而另一条等位基因则携带M698K错义突变。小鼠所携带的p.M698K (ATG to AAG)突变等同于人类MMUT基因中的p.M700K (ATG to AAG)突变（模拟mut⁻突变）。 

人类MMUT基因p.M700K突变致病性预测

(https://rddc.tsinghua-gd.org/zh/tool/pathogenicity) 

基因表达检测结果显示，B6-Mmut*M698K/Mmut KO 小鼠的棕脂（BAT）、肾脏（Kidney）、肝脏（Liver）和心脏（Heart）中，mRNA点突变阳性（ATG to AAG），且小鼠Mmut mRNA的表达水平低于野生型（WT）小鼠。 

cDNA测序结果 

RT-qPCR