前列腺癌转基因动物模型
【造模机制】将外源基因导入小鼠受精卵,产生携带外源基因的小鼠品系并能通过生殖细胞将外源基因传递给后代的小鼠,称为转基因小鼠。 SV40病毒产生的肿瘤蛋白可以阻断两个重要的抑癌基因p53和Rb的作用通路,在前列腺癌中也存在这一通路的突变和异常。Probasin是鼠配体携带蛋白家族的一员,特异性地定位表达于前列腺的背侧和腹侧叶,雄激素和少量皮质激素以及交配行为可使其表达增强。将特异性的启动子与SV40相连,可以构建前列腺癌动物模型。
【造模方法】1996年,Gringrich等将probasin的启动子中一段454个碱基的序列与SV40序列连接,转入小鼠受精卵细胞,建立了转基因小鼠前列腺癌模型(transgenic adenocarcinoma mouse prostate, TRAMP)。
【模型特点】观察TRAMP发现10~20周时,100%的转基因小鼠发生局灶性前列腺癌,大部分发生于背侧叶,并表现出前列腺癌演进的各个阶段。1998年,Shibata等人将前列腺蛋白(prostatein)基因C3的特异启动子与SV40连接,所建立的转基因小鼠可以表现出从前列腺上皮瘤(prostatic intraepithelial neoplasia,PIN)到侵袭性腺癌的整个病理过程,从而间接地证实了PIN与前列腺癌的关系。
【模型评估和应用】基因修饰模型的优点在于需时较短、组织器官特异性较好、具有较全面的转移重复能力、较高的外显率,也能较清楚地模拟肿瘤的发生、发展、转移等进展过程。是目前较为理想的模型,尤其有助于认识单一基因或数个基因在疾病发生中的作用。缺点在于技术难度大、操作复杂、成功率低、转基因动物模型品系过少(主要是小鼠)及肿瘤组织缺乏异质性等。较适合用于疾病发病机制的研究和检测新的治疗方案并进行药效评价、药物筛选等。