颅颌面发育畸形是指个体在颅颌面生长和发育过程中，因先天或后天因素，或是两种因素共同作用，导致的一类发生在颅颌面特定部位的发育畸形，包括综合征型/非综合征型唇腭裂、Crouzon 综合征、第一二鳃弓综合征等。N6-甲基腺苷（N6-Methyladenosine，m6A）是真核生物中最普遍的mRNA修饰之一，其中METTL3作为甲基化转移酶复合物的核心成分，在胚胎发育、干细胞分化等关键生物过程中发挥着重要作用。但METTL3在颅颌面发育调控中的作用及分子机制仍有待进一步探究。

近日，南京医科大学附属口腔医院王林教授和潘永初教授团队在Cell Death & Disease发表题为“METTL3-dependent m6A modification of PSEN1 mRNA regulates craniofacial development through the Wnt/β-catenin signaling pathway”的研究论文。该研究揭示了METTL3/YTHDF1/PSEN1/β-catenin信号轴在颅颌面发育中的功能意义，探索了颅颌面发育畸形的分子机制，为临床治疗提供参考。

该研究体内、外实验结果表明，METTL3敲降后m6A甲基化和PSEN1表达水平下降，导致斑马鱼颅颌面发育异常，抑制细胞增殖和迁移能力，过表达PSEN1可回复异常颅颌面表型。在机制上，METTL3介导的m6A修饰以YTHDF1依赖性方式调节PSEN1表达，影响β-catenin与PSEN1的结合，调控Wnt/β-catenin信号通路关键分子TCF1、GSK3、β-catenin及其磷酸化蛋白表达水平，从而参与颅颌面发育过程。药理激活Wnt/β-catenin通路可部分缓解mettl3敲低引起的颅颌面异常表型。

图1 研究机制图

综上所述，该研究发现，PSEN1是颅颌面发育过程中METTL3介导的m6A修饰的调节靶点，METTL3介导的m6A修饰以YTHDF1依赖性方式调节PSEN1 mRNA稳定性，调控Wnt/β-catenin信号传导进而影响颅颌面发育过程。本研究探讨METTL3/YTHDF1/PSEN1/β-catenin信号轴在颅颌面发育中的功能意义，为探索颅颌面发育的潜在调控机制提供了新的见解。

南京医科大学附属口腔医院马兰副研究员、硕士生周浠和姚思玥是这篇文章的共同第一作者，南京医科大学附属口腔医院潘永初教授为该论文的通讯作者。该研究中的斑马鱼品系从国家斑马鱼资源中心获取。该研究得到了国家自然科学基金（81830031, 81970969, 82001088, 82101054, 82270496）等项目的资助。