神经毒性物质可引起明显的不良后果，如神经行为障碍、神经功能异常、神经发育损伤和神经细胞凋亡。许多研究已经证明了污染物引发神经毒性的几个关键事件，包括常见的神经递质(如乙酰胆碱，肾上腺素，多巴胺和血清素)水平紊乱以及活性氧的产生和炎症。然而，环境污染物诱发神经毒性的分子起始事件仍不清楚，而且嘌呤类神经递质(如ATP)受到的关注很少。

大脑的血脑屏障具有高度选择性和渗透性，在保护大脑方面非常有效，可以防止98%的小分子药物进入大脑。与之类似，有机污染物 (PFASs、双酚类和其它污染物) 在哺乳动物和鱼类大脑中的蓄积量远低于其他组织(肝脏，肠道，肾脏和其他)。我们以前的数据发现幼年大鼠口服高剂量双酚S (50 mg/kg bw/day) 32天后，血浆中的累积浓度为108.0±64.3 ng/mL，而其在脑组织中的累积量仅为7.2±1.9 ng/g。成年斑马鱼在水中接触双酚S (100μg/L) 35天后，双酚S在脑组织中的积累程度(雌性，0.72±0.02 ng/g；雄性，0.61±0.06 ng/g)远低于在其它组织中的积累量。研究表明，双酚S等污染物可直接干扰血管内皮细胞的功能。因此，双酚S或其他有机污染物可能首先与血管内皮细胞(血脑屏障的最外层)中的分子相互作用，随后引发神经毒性。

2024年8月21日，中国海洋大学汝少国教授团队在期刊 ENVIRONMENTAL SCIENCE & TECHNOLOGY上发表题为“A Potential Neurotoxic Mechanism: Bisphenol S-Induced Inhibition of Glucose Transporter 1 Leads to ATP Excitotoxicity in the Zebrafish Brain”的研究论文。

大脑是高需能组织，需要的能量占体内的20%。而脑内皮细胞的主要作用是允许葡萄糖运输到周围组织，以维持大脑的能量需求。脑内皮细胞中高表达的葡萄糖转运蛋白1 (GLUT1)，介导葡萄糖通过血脑屏障进入大脑产生ATP，提供能量。该研究发现双酚S的作用类似于GLUT1的抑制剂，抑制了葡萄糖进入大脑，但却增加了脑内的ATP含量和线粒体活性。这似乎违背了常规认知，深究原因发现发育期的大脑可以利用酮体代替葡萄糖产生ATP并提供能量。酮体，被称为“超级燃料”，在没有糖酵解的情况下转化为乙酰辅酶a，然后进入三羧酸循环产生NADH。通过检测酮体等物质的含量发现双酚S暴露确实会通过抑制GLUT1增加脑内酮体和ATP等含量，并底物依赖性的刺激线粒体产生大量ATP（图1）。

图1 双酚S通过抑制GLUT1使酮体作为能量底物产生过量的ATP。

通过脑组织的转录组和脂质组等分析，发现过量的ATP作为神经递质激活了嘌呤受体2X而抑制了嘌呤受体2Y介导的磷脂酰肌醇信号通路，导致第二信使甘油二酯的含量下降，并产生一系列的神经毒性效应。当前关于嘌呤2X7受体的作用机制还不太明了，因此，我们又利用嘌呤2X7受体的激动剂和抑制剂简单地探究了由ATP-嘌呤2X7受体介导的ATP兴奋毒性，结果发现ATP-嘌呤2X7受体信号通路激活可导致神经细胞凋亡（图2）。

图2 双酚S通过抑制GLUT1诱导ATP兴奋毒性的机制示意图。

综上，双酚S暴露通过抑制GLUT1导致发育期大脑中酮体消耗产生过量ATP，并作为神经递质过度激活下游信号通路，从而诱导神经细胞凋亡，产生神经毒性，可能代表一条新的（Adverse Outcome Pathway, AOP）途径。中国海洋大学王惟薇副教授和李泽博士后为论文的共同第一作者，中国海洋大学汝少国教授和王惟薇副教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金青年基金项目（22106153）的资助。