骨科植入物，作为现代医疗技术的重要成果，已经广泛应用于骨折修复、关节置换等多种临床场景。这些植入物不仅帮助患者恢复骨骼系统功能，还极大地提高了患者的生活质量。然而，随着植入物在体内的长期存在，其周围组织往往会发生一系列复杂的生物学反应，由于植入物的异物刺激，周围组织会启动一系列修复反应，这些反应中如果过度或失调，就可能导致纤维组织的过度增生，形成纤维化。纤维化不仅会影响植入物的稳定性和功能，还可能引发一系列并发症，如疼痛等，影响患者术后体验。总而言之，这些植入物在人体内的长期存在引起了人们对可能的健康影响的担忧。

面对这些挑战，中南大学湘雅医院张宏其教授/王运佳医师团队通过对因治疗原因接受翻修手术的患者所获得的钛植入物及其周围组织样本进行了综合分析。研究发现翻修手术取出的植入物表面出现纳米级腐蚀缺陷，并在邻近样品中沉积纳米颗粒。此外，靠近植入物的肌肉有明显的纤维化增殖迹象，离植入物越近的肌肉组织中钛含量越高。转录组学分析显示SNAI2上调并激活PI3K/AKT信号。并且体内模型证实，钛植入物或纳米颗粒暴露会引起胶原沉积和肌肉结构紊乱。Snai2敲低显著降低了植入物相关纤维化。此外，体外实验表明，TiO2 NPs在亚细胞毒剂量下诱导纤维化基因表达，而Snai2敲除显著降低TiO2 NPs诱导的纤维化基因表达。体内和体外实验共同证明Snai2在钛诱导的纤维化中起关键作用。总的来说，这些发现表明钛纳米颗粒从植入物释放到周围组织，部分通过snai2依赖信号导致肌肉纤维化，抑制SNAI2表达可以有效阻止纤维化发生。相关工作近期以“Titanium nanoparticles released from orthopedic implants induce muscle fibrosis via activation of SNAI2”发表在Journal of Nanobiotechnology期刊上。

该研究收集了接受第二次翻修手术的患者植入物周围组织样本，检测发现体内钛合金植入物周围存在大量纤维化组织形成。提示钛合金植入物可能与纤维化相关。

图1 脊柱手术植入物周围肌肉存在纤维化。（A）接受二次翻修手术患者术前和术后X线检查结果；（B）第二次手术术中可见植入物周围纤维化组织形成。

为了进一步研究钛植入物来源的钛纳米颗粒对肌肉组织的影响，研究人员将斑马鱼暴露于TiO2  NPs。研究结果表明暴露于TiO2 NPs后斑马鱼出现肌肉组织损伤。H&E染色显示，与对照组相比，TiO2  NPs暴露导致肌肉结构紊乱，肌束减少。Masson染色提示TiO2  NPs暴露的斑马鱼肌肉组织样本中富含胶原蛋白的纤维组织增生。

图2 钛暴露导致斑马鱼肌肉纤维化。(A)二氧化钛NPs处理后的斑马鱼。提取肌肉组织并进行分析。黄色箭头表示二氧化钛NPs进入肌肉组织；（B）二氧化钛NPs和对照处理的饲养用水及斑马鱼肌肉中Ti含量（n=6）；(C)斑马鱼胚胎用二氧化钛NPs 1-100 mg/L处理24 h；（D，E）二氧化钛NPs处理7天斑马鱼的肌肉组织HE和Masson染色。比例尺=1 mm

研究后续发现SNAI2可能在钛导致纤维化中起到重要作用，为了进一步验证Snai2在纳米钛暴露致纤维化中的靶向治疗作用，我们进行了斑马鱼模型挽救实验。结果表明，TiO2 NPs暴露的snai2−/−斑马鱼与暴露于TiO2  NPs的野生型斑马鱼相比，肌肉组织纤维化和损伤减少。提示SNAI2可能作为后续抑制植入物周围纤维化的治疗靶点。该工作为深入了解骨科植入物导致的植入物周围纤维化等潜在危害提供了科学支持。

图3  Snai2基因敲低抑制钛NP诱导的纤维化。(A)示意图说明了斑马鱼的实验设计；（B，C）采用qPCR方法检测经二氧化钛NPs处理的野生型和snai2−/−斑马鱼幼鱼中spp1和col1a1a的mRNA表达情况。野生型设为1.0并作为对照组（n=6）；（D，E）用二氧化钛NPs处理7天的snai2−/−斑马鱼幼鱼的HE和Masson染色。比例尺=1 mm。

中南大学湘雅医院脊柱外科硕士张耕铭和邓林华是该文章的共同第一作者，脊柱外科王运佳医师为该文章的独立通讯，张宏其教授等人在课题研究过程中给予了很多帮助。该研究中野生型斑马鱼品系从国家斑马鱼资源中心获取。该工作受到了国家自然科学基金和湖南省自然科学基金的资助。