听力与平衡障碍是严重影响人类健康的重要问题，主要源于内耳感觉毛细胞的发育异常或不可逆损伤。前庭毛细胞可检测到旋转运动和头部对重力的运动，使动物能够确定身体方向并协调运动。前庭毛细胞顶端具有感知机械刺激的静纤毛结构，其形态与功能的完整性对听觉和前庭系统至关重要，近年来受到越来越多的关注。但其对于听力发育和维持的调控机制仍有待深入研究。

近日，Journal of Genetics and Genomics在线发表南通大学生命科学学院刘东教授、巩杰副教授与南通大学附属医院吴寒主任合作题为“Rhpn2 regulates the development and function of vestibular sensory hair cells through the RhoA signaling in zebrafish”的研究论文。该研究揭示了斑马鱼rhpn2基因通过RhoA信号通路调控前庭毛细胞静纤毛发育，为平衡障碍治疗提供潜在干预路径。

该研究通过单细胞测序发现rhpn2在斑马鱼耳囊的毛细胞中高表达，敲除该基因导致斑马鱼耳囊发育异常及前庭功能障碍。具体表现为静纤毛显著缩短、排列紊乱，且机械转导功能被削弱。通过转录组分析和免疫共沉淀实验发现Rhpn2直接结合RhoA蛋白，调控下游关键基因rock2b的表达。rock2b缺失重现了rhpn2突变体的表型。使用RhoA激活剂或外源补充rock2b mRNA，可显著挽救rhpn2突变体的静纤毛缺陷的表型，验证了Rhpn2/RhoA信号通路在毛细胞发育调控中的核心作用。

rhpn2通过调节RhoA GTPase信号通路介导前庭毛细胞纤毛束形态以及听力功能

A:使用rhpn2探针对野生型斑马鱼进行WISH的结果;B: 敲除rhpn2导致斑马鱼耳囊形态异常;C: 敲除rhpn2会导致Crista HC中MET通道功能受损;D: 敲除rock2b会导致与rhpn2突变体相似的静纤毛稀疏短小缺陷,且RhoA激活剂LPA和rock2b外源mRNA可挽救静纤毛缺陷;E: rhpn2突变体中下调基因所富集的GO通路;F: rhpn2缺失导致静纤毛形态异常的信号通路示意图。

本研究首次揭示Rhpn2通过RhoA信号通路调控前庭毛细胞发育及静纤毛形成，填补了该领域分子机制的空白。通过基因编辑与功能挽救实验，明确了Rhpn2/RhoA/rock2b级联反应的关键地位，为遗传性平衡障碍的基因治疗提供了新靶点。斑马鱼模型的成功应用也为后续转化医学研究奠定了基础，未来或可通过靶向该通路开发新型治疗策略。

南通大学附属医院戴雨蓓，南通大学生命科学学院研究生李倩倩、邓家驹为该论文共同第一作者。南通大学生命科学学院、南通市发育与人类相关疾病重点实验室刘东教授、巩杰副教授，南通大学附属医院吴寒主任为该论文的共同通讯作者。相关工作得到国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、江苏省青蓝工程等项目资助。