肌萎缩侧索硬化症 （amyotrophic lateral sclerosis，ALS） 是一种不可逆的致死性神经退行性疾病，其发 病率与人口老龄化进程呈正相关。ALS以运动神经元的渐进性丧失为特征，导致患者肌肉无力、萎缩直至呼吸衰 竭。ALS的致病机制涉及遗传和环境等多种因素，其中遗传因素尤为重要。目前已发现多个与ALS相关的致病基 因，如铜锌超氧化物歧化酶1编码基因 （Cu/Zn superoxide dismutase，Cu/Zn SOD1，又称SOD1）、转录反应DNA 结合蛋白 43 编码基因 （transactive response DNA-binding protein 43，TDP-43）、肉瘤融合蛋白基因 （fused in sarcoma，FUS）、9号染色体开放阅读框72基因 （chromosome open reading frame 72，C9orf72） 等，这些基因 的突变不仅见于家族性ALS中，也在散发性ALS中被发现。基于发现的ALS风险基因，通过多种方式建立了ALS动 物模型，如转基因模型、基因敲入或敲除模型和腺相关病毒过表达模型，这些模型模拟了包括运动神经元丢失、泛 素化包涵体形成及神经肌肉接头退变等人类ALS部分典型病理特征，但这些模型仍存在局限性：（1） 单一基因突变 模型难以全面模拟临床上散发性ALS的复杂多因子致病特征；（2） 模式动物与人类在神经退行性疾病的微环境调节 机制和病变速率上存在明显差异，这可能影响疾病表型的准确重现和药物效果的评估。为更全面地研究ALS的病理 机制并推动有效药物的研发，构建和优化ALS疾病动物模型显得尤为关键。

本综述归纳常用的ALS基因突变小鼠模 型，分析各类基因修饰小鼠模型的表型和病理特征，包括常见转基因、基因点突变敲入、基因敲除以及通过腺相关 病毒载体介导的过表达小鼠模型等；通过对比上述模型的优缺点，进一步讨论了其在ALS病理机制研究和药物开发 中的具体应用情况，以期为ALS研究的模型选择提供参考。

阅读原文：肌萎缩侧索硬化症小鼠模型研究进展.pdf