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李礼/赵方莹团队研究揭示斑马鱼Tango6-Rpb2信号轴调控造血干/祖细胞扩增的分子机制

2024年12月24日 浏览量： 次 评论(0) 来源：中国斑马鱼信息中心 作者：中国斑马鱼信息中心 责任编辑：lascn
摘要：近日，Development 在线发表西南大学、中国科学院重庆绿色智能技术研究院李礼/赵方莹课题组题为“Tango6 regulates HSPC proliferation and definitive haematopoiesis via Ikzf1 and Cmyb in caudal haematopoietic tissue”的研究论文。该研究利用斑马鱼模式动物揭示Tango6-Rpb2信号轴通过抑制P53活性，促进Ikzf1和Cmyb的表达，进而有效扩增HSPCs并推动血液发生。
造血干/祖细胞（hematopoietic progenitor stem cell, HSPCs）可自我更新，且能产生所有的血液细胞，是构成血液系统的基础[1-3]。HSPCs的增殖分化异常易导致白血病等血液疾病的发生。目前，HSPCs移植是治疗以白血病为代表的血液疾病的有效手段之一[4]。获取足够数量的HSPCs是移植成功的关键。因此，探究并完善调控HSPCs扩增和血液发生的分子网络意义重大。

近日，Development 在线发表西南大学、中国科学院重庆绿色智能技术研究院李礼/赵方莹课题组题为“Tango6 regulates HSPC proliferation and definitive haematopoiesis via Ikzf1 and Cmyb in caudal haematopoietic tissue”的研究论文。该研究利用斑马鱼模式动物揭示Tango6-Rpb2信号轴通过抑制P53活性，促进Ikzf1和Cmyb的表达，进而有效扩增HSPCs并推动血液发生。
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该团队前期揭示TANGO6通过COPI囊泡介导RPB2核转运是驱动细胞增殖的关键，且该信号轴对于小鼠HSCs的扩增不可或缺[5]。但Tango6-Rpb2轴调控HSPCs扩增的分子机制仍不清楚。该研究通过基于斑马鱼幼鱼的ENU正向遗传筛选，获得一个尾部造血组织(CHT)区域HSPCs增殖减少且永久造血缺陷的突变体tango6cq72。在血液细胞中过表达tango6可促使HSPCs扩增。这些结果提示了Tango6具有促进HSPCs扩增和血液发生的生物学功能。进一步研究表明Tango6缺乏导致RNA聚合酶II亚基B（Rpb2）入核受阻且DNA损伤积累，ATM/ATR信号通路显著激活且P53活性增高。P53靶向ikzf1和cmyb并抑制它们的转录，最终导致HSPCs扩增缺陷且血液发生异常。在tango6cq72突变体中回补cmyb和ikzf1可部分恢复永久造血缺陷的表型。

该研究揭示了斑马鱼Tango6-Rbp2信号轴通过ATM/ATR通路来严格调控P53的活性，进而靶向cmyb和ikzf1以有效扩增HSPCs和永久造血。整个研究揭示的Tango6调控HSPCs扩增和血液发生的新机制为有效扩增HSPCs及治疗相关疾病提供新的参考。

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图1 工作模式图
西南大学在读博士研究生刘胜男，中国科学院重庆绿色智能技术研究院博士后冯智及在读博士研究生苏明为论文共同第一作者。中国科学院重庆绿色智能技术研究院李礼研究员，西南大学赵方莹副教授以及重庆医科大学田鑫教授为共同通讯作者。该研究得到了西南大学罗凌飞教授的指导和帮助。

参考文献：

1. Orkin, S.H. & Zon, L.I. Hematopoiesis: an evolving paradigm for stem cell biology. Cell132, 631-644 (2008).

2. Mazo, I.B., Massberg, S. & von Andrian, U.H. Hematopoietic stem and progenitor cell trafficking. Trends Immunol32, 493-503 (2011).

3. Wattrus, S.J. & Zon, L.I. Stem cell safe harbor: the hematopoietic stem cell niche in zebrafish. Blood Adv 2, 3063-3069 (2018).

4. Bordignon, C. Stem-cell therapies for blood diseases. Nature441, 1100-1102 (2006).

5. Feng, Z. et al. TANGO6 regulates cell proliferation via COPI vesicle-mediated RPB2 nuclear entry. Nat Commun15, 2371 (2024).

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