鱼类病毒病的暴发和流行是我国水产养殖最重要的威胁之一，鱼类病毒病的防控是我们亟待解决的重大难题。阐明鱼类抗病毒免疫反应的调控机制，筛选与鉴定调控鱼类抗病毒免疫反应的关键靶标基因，可为鱼类抗病毒新品种的培育提供重要的候选分子靶标。病毒天然免疫应答是机体抵御病毒入侵的第一道防线，干扰素调控因子IRF3/7是抗病毒天然免疫应答的关键转录因子。当RNA病毒或DNA病毒侵染宿主后，模式识别受体识别病毒RNA或DNA，再经由一系列信号转导，最终导致转录因子IRF3/7的激活，从而诱导干扰素等抗病毒基因的表达，发挥抗病毒的功能。为了既能快速感应病毒的入侵，又防止过度激活对机体造成免疫损害，转录因子IRF3/7的活性需要被精准调控。2025年1月15日，中国科学院水生生物研究所肖武汉研究员团队在《美国科学院院刊》（PNAS）上，在线发表了题为“Direct lysine dimethylation of IRF3 by the methyltransferase SMYD3 attenuates antiviral innate immunity”的研究论文。
该团队前期研究发现，鱼的耐低氧和抗病感染之间存在交互影响[1]。因此，他们利用多组学技术和联合比较分析，筛选到一些同时影响鱼类耐低氧性状和抗病性状的基因，其中包括甲基转移酶SMYD3。他们发现SMYD3能以酶活非依赖的方式稳定低氧诱导因子HIF-1α，从而激活低氧信号通路；smyd3缺失的斑马鱼在生长、发育和繁殖等方面与野生型斑马鱼相比无明显差异，但是耐低氧能力显著增强[2]。在此基础上，他们进一步解析了SMYD3在调控机体抗病毒天然免疫应答中的作用和分子机制，发现SMYD3能与抗病毒天然免疫应答通路中的关键转录IRF3和IRF7直接结合，并且对IRF3蛋白的第39位以及IRF7蛋白第51位的赖氨酸残基进行甲基化修饰，以酶活依赖的方式抑制IRF3/7的磷酸化和二聚化，从而抑制干扰素等抗病毒基因的表达，因此，在RNA病毒和DNA病毒感染时均起到抑制天然免疫应答的作用。图1 smyd3的敲除和酶活性抑制显著增强斑马鱼抗GCRV感染的能力在体（in vivo）实验表明，smyd3敲除的斑马鱼其抵御草鱼呼肠孤病毒（GCRV）和鲤春病毒血症病毒（SVCV）感染的能力显著增强。他们进一步利用小鼠模型证实了SMYD3的这一调控模式在脊椎动物中的功能保守性。此外，抑制SMYD3的甲基转移酶活性，可以显著增强抗病毒基因的表达和机体的抗病毒能力。此外，该团队利用CRISPR/Cas9基因编辑技术，对草鱼 smyd3基因进行了敲除，对F0代嵌合体的表型比较分析表明，草鱼Smyd3基因的缺失，显著增强了草鱼的耐低氧能力和抗草鱼出血病病毒（GCRV II型）感染的能力。相应的研究结果已申请发明专利，这为培育既耐低氧又抗出血病的草鱼新品种奠定了基础。王子旋博士研究生和陈小云博士为论文的共同第一作者，肖武汉研究员和刘兴研究员为共同通讯作者，研究组其他成员为本研究提供了重要的支持。该研究得到了中国科学院战略性先导专项B和专项A、国家自然科学基金、国家重点研发计划、湖北省自然科学基金杰出青年基金、农业生物育种2030等项目的资助。
参考文献：
1. Liu et al., Nature Communications, 2024; Wang et al., Journal of Virology, 2024；Wang et al., Water Biology and Security, 2023.2. Wang Z, Chen X, Fan S, Zhu C, Deng H, Tang J, Sun X, Jia S, Liao Q, Xiao W, Liu X. Methyltransferase SMYD3 impairs hypoxia tolerance by augmenting hypoxia signaling independent of its enzymatic activity. J Biol Chem. 2022 Dec;298(12):102633.
