目的 探讨生长分化因子-15(GDF-15)通过激活一氧化氮(NO) -环磷酸鸟苷( cGMP) -蛋白 激酶 G(PKG)信号通路对急性心肌梗死(AMI)大鼠侧枝循环及心功能的影响。

方法 通过结扎冠状动脉左 前降支,构建 AMI 大鼠模型,造模成功后,随机分成假手术组、模型组、GDF-15 组,每组 12 只,GDF-15 组腹腔 注射 GDF-15 重组蛋白,其余 2 组注射等量生理盐水,每周 2 次,连续 8 周。 超声心动图检测大鼠心功能;HE 染色观察大鼠心肌组织病理损伤;CD31 免疫组化染色观察大鼠侧枝循环的情况;qPCR 检测血管内皮生长因 子(VEGF)mRNA 表达;取模型组和 GDF-15 组大鼠心脏组织进行转录组学测序,筛选差异表达基因(DEGs), 通过京都基因和基因组百科全书(KEGG) 对差异表达基因进行通路富集分析。 试剂盒检测 NO、活性氧 (ROS)、cGMP 表达水平;Western blot 检测 VEGF、eNOS 单体、p-eNOS ^ser1177 单体、eNOS 二聚体及 PKG 蛋白表 达。

结果 与假手术组相比,模型组左室收缩末期内径( LVEDs)、左室舒张末期内径( LVEDd) 增加( P< 0. 001),左室射血分数(LVEF)、短轴缩短率( FS)降低(P<0. 001),心肌细胞坏死严重,梗死区血管密度降 低(P<0. 05),但 VEGF mRNA 和蛋白水平没有变化(P>0. 05),NO、eNOS 二聚体、cGMP 水平及 PKG 蛋白表 达水平降低(P<0. 05),ROS、eNOS 单体及 p-eNOS ^ser1177 单体的表达水平增高( P< 0. 05);与模型组相比, GDF-15 组 LVEDs、LVEDd 降低(P<0. 05),LVEF、FS 升高( P< 0. 01),心肌细胞坏死得到缓解,梗死区血管 密度明显增加(P<0. 0001),VEGF mRNA 水平增高(P<0. 0001),转录组学测序结果显示,共鉴定到 324 个 DEGs,其中 230 个上调,94 个下调。 KEGG 富集分析 T20 通路中 cGMP-PKG 信号通路差异最显著。 VEGF、 NO、eNOS 二聚体、cGMP 水平及 PKG 蛋白水平增高(P<0. 05),ROS、eNOS 单体及 p-eNOS ^ser1177 单体的表达 水平降低(P<0. 05)。

结论 GDF-15 可通过抑制 eNOS 解偶联并激活 NO-cGMP-PKG 通路,促进缺血心肌 侧枝循环、改善心功能。

阅读原文：GDF-15通过激活NO-cGMP-PKG信号通路促进大鼠急性心肌梗死侧枝循环改善心功能的研究.pdf