邵明/李昂/石德利合作发现斑马鱼生殖颗粒组织者
核糖核蛋白(RNP)颗粒是最常见的无膜生物大分子凝聚体。生殖颗粒、拟染色体、应激颗粒、P-bodies、核仁和paraspeckle小体等都属于RNP颗粒,在决定细胞命运和调控RNA代谢中发挥着重要作用[1,2]。虽然这些颗粒可能通过RNA与蛋白质之间以及蛋白质与蛋白质之间的多价相互作用形成[3,4]。然而,对RNP颗粒组装的关键控制因子和组装机制的了解仍然相对有限。
生殖颗粒常作为研究RNP颗粒组装的模型,其组装决定了原始生殖细胞(PGCs)的命运。无脊椎动物线虫和果蝇,脊椎动物如斑马鱼和爪蛙都采用先成策略产生生殖细胞[5-7]。这些动物会在卵母细胞中产生“生殖质”母源因子,相分离形成生殖颗粒,受精后在胚胎中特异定位。继承这一部分生殖颗粒的卵裂球最终分化成原始生殖细胞(Primordial Germ Cell,PGC)。然而,生殖质的组成和各成分的功能尚未完全阐明,一些重要的科学问题仍然缺少答案。例如:为什么生殖质RNA可以在生殖细胞中被稳定而在体细胞中则被迅速降解?生殖质成分如何在卵裂期迅速组装?
Rbm24是一个进化上非常保守的RNA结合蛋白,在N端有一个RNA识别基序(RRM)。Rbm24在不同组织分化中采用不同的分子机制:它是心肌和骨骼肌分化过程中选择性剪接的控制因子[8],同时也是晶状体和毛细胞终末分化过程中保障mRNA稳定性和翻译效率的重要成分[9, 10]。rbm24a有明显的母源表达,然而由于该基因纯合突变体致死,其母源产物的功能完全未知。
令人震惊的是,在rbm24a母源突变体胚胎中,所有已知的生殖质RNA成分均不能进入生殖质颗粒中。而生殖质蛋白成分虽能相分离,但不能通过Kinesin-1介导定向运输在卵裂沟形成大颗粒。为了进一步探索分子机制,研究人员证明了Rbm24a能够和生殖质蛋白Buc互作形成复合体,结合生殖质的mRNA组分。在哺乳动物细胞中,Rbm24a需要和Buc形成复合物才能高效招募生殖质mRNA。利用zGrad蛋白降解系统在卵裂期后靶向降解Rbm24a母源蛋白,同样会引发PGC缺失的表型,这提示Rbm24a不但对形成大的有功能的生殖颗粒是必需的,同时也在大颗粒形成后控制聚集体的稳定性。
总之,该工作新发现Rbm24a是生殖质组织者,其与Buc蛋白形成复合物招募生殖质RNA组分进入相分离的颗粒,控制生殖质颗粒在卵裂沟的定向运输形成大颗粒来抵抗降解,从而保证PGC正常形成。该工作显示生殖颗粒的相分离不需要RNA成分,Buc蛋白才是生殖质相分离的决定因素,而RNA只是客户分子。mRNA的特异性捕获受控于Rbm24a-Buc复合物,其特异性募集RNA的分子机制值得深入研究。应用方面,该工作也提示Rbm24a可以作为潜在靶点控制鱼类的育性。
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