清华大学副教授邵玥团队与合作者利用人多能干细胞，首次在体外培养出一种包含胃底和胃窦双极分布的胃器官发育模型，破解了WNT信号梯度悖论，建立了微尺度组织定向组装技术，可对类胃囊中不同谱系的组织模块独立开展基因编辑。相关研究成果近日发表于《自然》。

胃是人体内结构精密的消化器官。在胃部结构中，胃底和胃窦两个区域沿着胃的前后轴方向有序分布，分别承担了分泌与消化功能。这一非对称组织图式在人体胚胎发育的第五周逐渐形成。

然而过去20年，围绕这种组织图式始终存在一个经典悖论。WNT信号作为细胞内一个重要的通信系统帮助细胞决定生长、分裂和存活的方式。发育生物学认为，WNT信号沿前-后轴梯度是递增的，并以此调控各器官前后组织图式的分布。然而胃的非对称发育必须依赖沿前-后轴梯度递减的WNT信号梯度。这个“信号梯度悖论”对传统器官发育理论提出了挑战。

研究团队从看似矛盾的信号梯度悖论出发，提出了新思路——胃的前后非对称组织图式发育的背后，可能存在一个尚未被发现的“暗物质”信号源，也就是新型WNT信号中心。

为探究这一假说，研究团队受仿生学启发构建出模拟体内器官发育的三维环境，并采用“多谱系协同发育”策略，利用人多能干细胞首次在体外培养出一种包含胃底和胃窦双极分布的胃器官发育模型（命名为Gastroid，类胃囊）。该模型重现了早期胃器官沿前-后轴的非对称组织图式发育，并在分子、细胞、组织学及解剖学等多个维度，展现出与人类及小鼠胃发育特征的高度相似性。

该研究首次揭示了神经组织是调控胃器官前后组织图式发育不可或缺的信号中心，其通过与胃上皮组织协同发育过程中的非对称几何关系，诱发的沿前-后轴递减的WNT信号梯度是胃底-胃窦空间图式形成的关键因素。这一发现不仅解决了WNT信号梯度悖论，也为在体外构建高保真胃器官模型提供了新的原理和方法。

为进一步解析胃发育中的谱系特异性调控机制，团队基于类胃囊和神经信号中心理论，提出了“人工信号中心”驱动的“乐高式”发育重构策略，建立了微尺度组织定向组装技术。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09508-8