2025年5月2日，哈尔滨医科大学牛玉存在Journal of Neuroin­ammation发表：Inverted day-night feeding during pregnancy afects the brain health of both maternal and fetal brains through increasing infammation levels associated with dysbiosis of the gut microbiome in rats，揭示了妊娠期间颠倒昼夜进食会通过增加与肠道微生物群失调相关的炎症水平，影响母体和胎儿大脑的健康。

在人类和啮齿类动物中，妊娠期间不适当的进食时间可能导致母体代谢异常，增加母亲和后代发生神经发育障碍的风险。本研究使用大鼠模型，探讨仅在大鼠非活动期（即白天）进食是否会通过肠道菌群失衡导致母鼠焦虑样行为及胎儿大脑发育异常。实验中，10周龄的雌性大鼠被分为非活动期进食组（IF组）和正常饮食组（ND组）。首先对IF组大鼠进行白天进食训练，确保其能量摄入与ND组相比无显著差异。随后将雌鼠与雄鼠配对并在怀孕后继续维持原有的喂养方式。使用旷场实验评估焦虑样行为；结果显示，IF组与ND组在能量摄入和体重增长方面无显著差异。但在旷场实验中，IF组孕鼠进入中央区域的次数更少、停留时间更短，表现出焦虑样行为。非活动期进食增加母鼠血清中的炎症因子水平，并损害了抗氧化能力；同时增加了肠道通透性，引起肠道菌群失调，表现为Akkermansia（有益菌）减少，Dubosiella（潜在致病菌）增多。此外，还观察到肠道节律基因表达的变化以及肠道炎症因子水平升高。

 图一 “活动期禁食对妊娠期间母体和胎儿体重的影响”

由于大鼠是夜行性动物，它们在白天的食物摄入量仅占全天总量的大约20% 。因此，在怀孕前未产雌性大鼠被训练为在非活动期（即白天）摄取其全天所有的食物。经过这一孕前训练后，在妊娠期间，IF组（非活动期进食组）与ND组（正常饮食组）的能量摄入没有显著差异。同样地，孕期母鼠体重的变化以及整个孕期的总体重增长也无统计学上的显著差异。在检测母鼠组织湿重时发现，IF组的海马体重量较ND组更轻，而心脏、肾脏、脾脏和肝脏的重量则未表现出统计学上的显著变化。接下来评估了胎儿的发育情况。IF组与ND组之间的胎兽数量和性别比例均无统计学显著差异。然而，IF组中无论是雄性还是雌性胎儿的体重都显著降低。胎盘重量是预测胎儿发育的重要指标，结果显示，IF组中雌性胎儿的胎盘重量显著降低，而雄性胎儿的胎盘重量虽略有下降。最后，作者检测了胎儿大脑的重量，结果发现只有IF组中的雌性胎儿全脑重量较ND组明显减少。

 图二 活动期禁食诱导的焦虑样行为及其与血清和海马体炎症增加的相关性

妊娠期间不良的饮食习惯可能会增加大鼠情绪障碍的风险。旷场实验常用于评估实验动物中的焦虑样行为，结果显示，在妊娠第18.5天（GD18.5），IF组（非活动期进食组）孕鼠表现出焦虑样行为，表现为在中心区域停留时间减少、在边缘区域停留时间增加，以及进入中心区域的次数更少。尽管总移动距离没有显著差异。此外，还进行了高架十字迷宫实验（EPM），结果发现，与ND组（正常饮食组）相比，IF组孕鼠进入开放臂的次数更少，且在开放臂中停留的时间也更短。这些结果进一步支持了活动期限时进食会诱导孕鼠出现焦虑样行为。血清炎症水平和抗氧化能力是评估焦虑的重要指标。IF组孕鼠血清中促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β水平均显著升高，同时总抗氧化能力（T-AOC）和谷胱甘肽（GSH）水平则显著降低。海马是调节情绪的关键脑区，结果显示IF组孕鼠海马体中炎症因子mRNA表达水平升高，包括TNF-α、IL-6、IL-1β、NLRP3以及iNO。此外，IF组孕鼠海马中的T-AOC和GSH水平也显著下降。Spearman相关性分析显示，血清和海马的炎症水平与在边缘区域停留时间呈正相关，而与进入中心区域的次数及停留时间呈负相关；相反地，血清和海马中的T-AOC水平与在边缘区域停留时间呈负相关，而与进入中心区域的次数和停留时间呈正相关。虽然血清GSH水平与焦虑指标高度相关，但海马中的GSH水平与焦虑指标之间未见显著相关性。总之，IF组孕鼠血清和海马体中炎症标志物水平的升高与焦虑样行为指标存在高度相关性。因此，妊娠期炎症水平的升高可能是诱发焦虑样行为的一个重要因素。

 图三 活动期进食破坏了回肠和结肠中时钟基因的节律性

为了进一步阐明活动期禁食对母鼠肠道生物钟基因的影响，作者在 Zeitgeber 时间（ZT）0、6、12 和18小时时，检测了IF组（非活动期进食组）和ND组（正常饮食组）孕鼠回肠、结肠以及视交叉上核（SCN）中生物钟基因的24小时振荡模式。IF组孕鼠的SCN（大脑中控制昼夜节律的核心区域）在进食-禁食周期下未表现出显著变化。然而，肠道中的生物钟基因表达却受到了摄食周期的影响，并与中枢生物钟失去同步性，表现为正常的节律性振荡消失。此外，与ND组相比，IF 组在回肠和结肠中per2、cry1和Rev-Erbα 的表达水平降低，而nampt的表达水平升高。cry1基因在IF组中表现出明显的节律性破坏。总之，活动期禁食破坏了母鼠肠道生物钟基因的表达节律，但并未对中枢生物钟产生显著影响。

总之，作者揭示了活动期禁食对孕鼠及其胎儿产生的不良影响，这些影响是通过肠道菌群失调所介导的。进一步发现，在妊娠期间，母体肠道菌群失衡会导致循环系统中的LPS（脂多糖）水平升高，并通过TLR4通路引发炎症反应。这种不合理的饮食模式还会改变肠道生物钟基因的动态节律，这可能也与母体肠道炎症因子增加有关。此外，升高的循环LPS能够穿过受损的胎盘屏障进入胎儿体内，导致胎儿大脑炎症水平升高。鉴于人类妊娠期更长、生理活动更为复杂，作者建议孕妇在怀孕期间保持规律的进食时间，以避免因饮食习惯引起的肠道菌群失调，从而减少其对母体和胎儿发育造成的负面影响。