目的 观察高分子药用辅料聚乙二醇-聚乳酸共聚物(mPEG-PLA)对 SD 大鼠和 Beagle 犬连 续给药后的毒理学变化,为该高分子药用辅料临床安全性用药提供参考。

方法 SD 大鼠和 Beagle 犬(雌雄各 半),随机分为对照组和 mPEG-PLA 低、中、高(70、210 和 700 mg / kg)剂量组,静脉注射给药,每天给药 1 次,连 续给药 90 d,停药后恢复 28 d。 观察动物一般状况、摄食量、体质量、血液学、血生化、免疫功能和病理学变化 等。

结果 与对照组比较,(1)连续给药 90 d 后,中、高剂量组 SD 大鼠和 Beagle 犬后产生了类似的变化,总体 而言,包括摄食量减少(P< 0. 01),体质量增加(P< 0. 05 或 P< 0. 01);血液学 MONO/ MONO%、RBC、MCH、 MCHC、HCT、HGB、PLT,血生化 TP、ALB、GLB 和凝血功能 Fbg 等指标均不同程度降低(P<0. 05 或 P<0. 01), 凝血时间相关指标 APTT 延长(P<0. 05 或 P<0. 01);肝、脾重量、脏体/ 脑系数升高(P<0. 05 或 P<0. 01),组织 病理学可见肝窦内、脾红髓、淋巴结髓质大量泡沫状巨噬细胞。 另外,高剂量组 SD 大鼠血生化 DBIL 和 TBIL 升高(P<0. 05 或 P<0. 01);中、高剂量组 Beagle 犬全身多处皮肤肿胀或结痂、腹部肿胀、呕吐、活动减少、高蛋 白尿、腹水和肾小球内细胞呈空泡状等。 (2)停药后恢复 28 d,中、高剂量组 SD 大鼠和 Beagle 犬组织病理学 可见肝窦内、脾红髓、淋巴结髓质少量泡沫状吞噬细胞,其他变化包括 Beagle 犬饮食减少,高剂量组 MCHC、 PLT、TP 降低(P<0. 05),SD 大鼠肝和脾重量或系数个别升高(P<0. 05 或 P<0. 01),中剂量组(雄)MONO%降 低(P<0. 05)。

结论 连续 90 d 给予 210、700 mg / kg 的 mPEG-PLA 均可引起 SD 大鼠和 Beagle 犬外周血单核 细胞进入肝、脾和淋巴结等组织内聚集,导致动物组织结构继发性损伤,肝蛋白质和纤维蛋白原合成、胆红素 代谢减少,导致凝血功能异常、血管内胶体渗透压降低,引起 Beagle 犬水肿、出血等。 动物毒性靶器官为肝、 脾、肾和淋巴结,呈剂量关系,可逆,可见动物种属差异,未见明显性别差异,临床需监测相关器官功能,避免继 发性损伤。

阅读原文：高分子药用辅料对SD大鼠和Beagle犬毒理研究.pdf